提供的病例注意事项
• 基因检测合并KRAS，EGFR等一类突变的不能筛选。
• 既往服用过曲美替尼，达拉非尼，瑞格非尼的不能筛选。
• 病理结果为盲肠肿瘤的不能筛选。
• 有心律失常，血栓，冠状动脉硬化的不能筛选。
• 严重腹膜转移梗阻可能大的，不能筛选
• 明显的胸水、腹水和心包积液的不能筛选。
接受随机治疗的入选标准
1. 受试者自愿签署知情同意书；
2. 年龄在18至70周岁（含）的男性或女性患者；
3. 组织学或细胞学确诊的转移性IV期CRC患者；
4. 基线时可以提供当地或中心试验室检测报告证明肿瘤组织具有BRAFV600E突变 （ 允许 检 测 报 告 仅 显 示 BRAFV600 突变 的 患 者 先 入 组 ， 再进 行BRAFV600E突变的中心实验室确认）；
5. 基线时可以提供足够量的、有代表性的肿瘤组织样本或切片（原发、转移、存档的或新获取的组织）供中心实验室进行BRAFV600E突变的检测确认（注：如果中心实验室最终未能确认BRAFV600E突变，受试者将由研究者完成风险获益评估后决定是否继续保留在研究中，但是申办方和研究者可以决定是否新增入组一名患者进行替代）；
6. 既往针对复发/转移性肿瘤进行过至少1个线数的系统性治疗并发生疾病进展（注：①不包括术后辅助治疗，但辅助治疗期间或治疗结束后6个月内肿瘤复发所接受的治疗可视作针对转移性肿瘤的一线治疗；②维持治疗不作为单独的一种治疗方案）；
7. 根据RECIST v1.1至少有一个可作为靶病灶评估的病灶；
8. ECOG体力状况评分为0-1分；
9. 预期生存期大于3个月；
10.能够进行口服用药；
11.开始给药前7天内以下检查证实具有充分的骨髓和主要器官功能：• 血常规：绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥实验室正常值范围下限；血红蛋白≥90 g/L；• 肾功能：血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式（详见附录5）计算的肌酐清除率>60 mL/分钟；• 肝功能：AST、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤5.0×ULN和ALP≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以＞2.5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤3×ULN）；白蛋白≥30 g/L• 凝血功能：国际标准化比值≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN；• 心功能：超声心动图检查左心室射血分数（LVEF）≥55%；心电图QTcF（见附录7）≤480 msec；肌酸激酶（CK）≤1× ULN，肌钙蛋白/超敏肌钙蛋白≤1×ULN；
12.有生育能力的女性受试者首次给药前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，除非已绝经至少1年，或绝育手术至少6周；另外，受试者需保证在试验期间至研究药物给药后至少6个月内采取充分的避孕措施；
13.受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。接受随机治疗的排除标准
1. 既往曾接受过特异性MEK抑制剂和BRAF抑制剂治疗；
2. 已知有影响对照药物使用的禁忌症（依照最新的药物说明书）；
3. 有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫受试者，以下情况除外：无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇或抗癫痫药物治疗，影像学检查证实病灶稳定≥4周；对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选；
4. 治疗开始前12个月内有需要医疗干预（免疫调节剂或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史；
5. 已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史；
6. 活动性消化道出血需要治疗者；
7. 心脏功能受损或临床意义显著的心脑血管疾病，包括下列任何一项：
• 治疗开始前6个月内发生过急性冠脉综合征，包括急性心肌梗死，不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、冠状动脉血管成形术和支架植入术；
• 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏学会[NYHA]分级≥II级[详见附录6]）；治疗开始前6个月内或目前有临床显著心律失常和/或传导异常的证据；
• 在开始研究治疗前6个月有血栓或脑血管事件史，包括脑血管意外、肺栓塞；
• 控制不佳的高血压（药物控制下收缩压≥150和/或舒张压≥100 mmHg）；
• 超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级），注：1级心脏瓣膜形态异常的患者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的患者禁止入组；
• 有先天性长QT综合征病史；或服用已知可延长QT间期的药物且不能保证在研究期间停药者；
8. 既往或筛选时有视网膜疾病，例如：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞、视网膜血管炎、糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜毛细血管扩张症（Costs病）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等；筛选时有RVO的危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压，高粘度或高凝综合征病史）；RPED等视网膜疾病；
9. 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；
10. 难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的胃和小肠切除；
11. 未得到控制的伴随疾病，包括但不限于严重糖尿病（空腹血糖> 250 mg/dl或13.9 mmol/L）、或其他需要全身治疗的严重疾病；
12. 首次给药前2周内，存在无法控制的活动性感染性疾病；
13. 不可纠正的电解质异常（通过血液生化检测的低钾血症，低镁血症、低钙血症）；
14. 既往或目前存在CK升高相关的神经肌肉类疾病（例如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、横纹肌溶解综合征）；
15. 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件的通用术语标准（NCI CTCAE v5.0[详见附录8]）中规定的3级出血症状；
16. 研究治疗首次用药前至少14天内接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
17. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）阳性且HBV DNA阳性（HBsAg阳性需进一步检测HBV DNA，HBV DNA≥200 IU/ml，或≥103拷贝数/ml）；
18. 同种异体骨髓移植或器官移植病史；
19. 过去5年内有其他恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
8. 在首次研究药物给药治疗前接受过以下任何一种抗肿瘤治疗（已上市或正在进行临床试验）：①4周内接受过抗肿瘤免疫治疗；②3周内接受过贝伐珠单抗等大分子靶向抗肿瘤治疗；③2周内接受过化疗或明确具有抗肿瘤作用的中[成]药，④2周内或5个半衰期内接受过小分子靶向抗肿瘤药物治疗（以较长者为准），⑤2周内进行过骨转移的姑息性放疗的受试者除外，但是2周内接受过骨髓照射面积≥30%治疗不允许入组；
20. 在研究药物给药前，所有相关抗肿瘤治疗毒性反应（脱发，皮肤色素沉着，2级化疗相关外周神经毒性，免疫检查点抑制剂导致的2级毒性如血糖升高或甲状腺功能减退等除外）均未恢复至≤1级水平（NCI CTCAE v5.0判定）；
21. 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（治疗骨转移的双膦酸盐可以接受）；
22. 研究给药开始前4周内，接受过其他任何临床研究用药品治疗的患者；
23. 研究给药开始前4周内接种过活疫苗或减毒疫苗（注意：如果入组，在研究治疗期间以及最后一次剂量的研究用药品给药之后30天内，受试者不得接受活疫苗）；
24. 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性；在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）；
25. 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者；
26. 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶（CYP2C9和CYP3A4的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者（附录9）；正在服用经CYP1A2代谢的治疗窗较窄的药物；
27. 研究者认为可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。
推荐流程
1. 发送患者资料包括：基因检测报告，既往病史，治疗史，用药史，疾病进展的CT报告，近期所有检查结果，提供资料需要完整准确。
2. 告知意向的医院名称
3. 告知能否提供病理切片
4. 科州内部审核资料
5. 资料审核无误后，需要招募告知患者/家属联系电话，同时告知CRC联系方式。
6. 研究中心CRC与患者联系，进行后续的流程
• 每6周进行一次影像学疗效评估; 非疾病进展原因终止治疗的受试者，终止治疗后每12周进行影像学评估；直至疾病进展、撤回知情同意、开始新的抗肿瘤治疗、死亡或失访，以先发生者为准
• 每3周进行一次安全性评估
• 试验期间规定时间点采集POP-PK血样（稀疏采样）
• 终止治疗的受试者每12周进行1次受试者生存随访，直至撤回知情同意、死亡或失访；
试验组将接受妥拉美替尼+维莫非尼治疗，对照组将基于研究者选择，接受化疗±西妥昔单抗/化疗±贝伐珠单抗治疗。
1.试验组治疗：
• 妥拉美替尼胶囊12 mg BID，连续口服，21天为一个周期。
• 维莫非尼片720 mg BID，连续口服，21天为一个周期。
2.药物服用说明：受试者将接受口服妥拉美替尼联合维莫非尼连续给药治疗，空腹或随餐口服，每3周为1个治疗周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、受试者撤回知情同意、开始新的抗肿瘤治疗、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止/结束（以最早发生者为准）时终止研究治疗发。注意事项：
• 药物漏服：如果受试者漏服一剂妥拉美替尼或维莫非尼，可在下一剂服药8小时以前补服漏服的药物，以维持BID的给药方案。不应同时服用两剂药物；
• 呕吐：如果维莫非尼或妥拉美替尼服药后发生呕吐，受试者不应追加剂量，而应按常规剂量继续治疗；
• 妥拉美替尼和维莫非尼使用温水送服药物，服药时应整粒/片吞下，不应咀嚼或碾碎药物。妥拉美替尼和维莫非尼不设服药间隔。[FOLFOX]方案（每2周重复一次）
•奥沙利铂：85 mg/m2，静脉输注2-6小时，第1天。
•亚叶酸钙注射液：400 mg/m2，静脉输注2小时，第1天。
•5-氟尿嘧啶注射液：400 mg/m2，静脉推注，第1天；然后总量2400 mg/m2，输注46-48小时。[FOLFIRI]方案（每2周重复一次）
•伊立替康注射液：180 mg/m2，静脉输注30-90分钟，第1天。
•亚叶酸钙注射液：400 mg/m2，静脉输注2小时，第1天。
•5-氟尿嘧啶注射液：400 mg/m2，静脉推注，第1天；然后总量2400 mg/m2，输注46-48小时。[伊立替康]单药方案（每2周重复）
•伊立替康180 mg/m2，静脉输注30-90 min，第1天。[西妥昔单抗]（每2 周重复）
•西妥昔单抗注射液：首次剂量500 mg/m2，静脉输注，注射超过2小时，每2周重复。[贝伐珠单抗]（每2周重复）
•贝伐珠单抗：5 mg/kg，静脉输注，第1天
