入选标准
1. 受试者自愿签署知情同意书；
2. 年龄在18至70周岁（含）的男性或女性患者；
3. 组织学或细胞学确诊的转移性IV期CRC患者；
4. 基线时可以提供当地或中心试验室检测报告证明肿瘤组织具有BRAFV600E突变 （ 允许 检 测 报 告 仅 显 示 BRAFV600 突变 的 患 者 先 入 组 ， 再进 行BRAFV600E突变的中心实验室确认）；
5. 基线时可以提供足够量的、有代表性的肿瘤组织样本或切片（原发、转移、存档的或新获取的组织）供中心实验室进行BRAFV600E突变的检测确认（注：如果中心实验室最终未能确认BRAFV600E突变，受试者将由研究者完成风险获益评估后决定是否继续保留在研究中，但是申办方和研究者可以决定是否新增入组一名患者进行替代）；
6. 既往针对复发/转移性肿瘤进行过至少1个线数的系统性治疗并发生疾病进展（注：①不包括术后辅助治疗，但辅助治疗期间或治疗结束后6个月内肿瘤复发所接受的治疗可视作针对转移性肿瘤的一线治疗；②维持治疗不作为单独的一种治疗方案）；
7. 根据RECIST v1.1至少有一个可作为靶病灶评估的病灶；
8. ECOG体力状况评分为0-1分；
9. 预期生存期大于3个月；
10.能够进行口服用药；
11.开始给药前7天内以下检查证实具有充分的骨髓和主要器官功能：• 血常规：绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥实验室正常值范围下限；血红蛋白≥90 g/L；• 肾功能：血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式（详见附录5）计算的肌酐清除率>60 mL/分钟；• 肝功能：AST、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤5.0×ULN和ALP≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以＞2.5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤3×ULN）；白蛋白≥30 g/L；• 凝血功能：国际标准化比值≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN；• 心功能：超声心动图检查左心室射血分数（LVEF）≥55%；心电图QTcF（见附录7）≤480 msec；肌酸激酶（CK）≤1× ULN，肌钙蛋白/超敏肌钙蛋白≤1×ULN；
12.有生育能力的女性受试者首次给药前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，除非已绝经至少1年，或绝育手术至少6周；另外，受试者需保证在试验期间至研究药物给药后至少6个月内采取充分的避孕措施；
13.受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
排除标准
1. 既往曾接受过特异性MEK抑制剂和BRAF抑制剂治疗；
2. 已知有影响对照药物使用的禁忌症（依照最新的药物说明书）；
3. 有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫受试者，以下情况除外：无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇或抗癫痫药物治疗，影像学检查证实病灶稳定≥4周；对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3
个月期间脑部无疾病进展，则可以入选；
4. 治疗开始前12个月内有需要医疗干预（免疫调节剂或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史；
5. 已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史；
6. 活动性消化道出血需要治疗者；
7. 心脏功能受损或临床意义显著的心脑血管疾病，包括下列任何一项：
• 治疗开始前6个月内发生过急性冠脉综合征，包括急性心肌梗死，不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、冠状动脉血管成形术和支架植入术；
• 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏学会[NYHA]分级≥II级[详见附录6]）；治疗开始前6个月内或目前有临床显著心律失常和/或传导异常的证据；
• 在开始研究治疗前6个月有血栓或脑血管事件史，包括脑血管意外、肺栓塞；
• 控制不佳的高血压（药物控制下收缩压≥150和/或舒张压≥100 mmHg）；
• 超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级），注：1级心脏瓣膜形态异常的患者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的患者禁止入组；
• 有先天性长QT综合征病史；或服用已知可延长QT间期的药物且不能保证在研究期间停药者；
8. 既往或筛选时有视网膜疾病，例如：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞、视网膜血管炎、糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜毛细血管扩张症（Costs病）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等；筛选时有RVO的危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压，高粘度或高凝综合征病史）；RPED等视网膜疾病；
9. 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；
10. 难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的胃和小肠切除；
11. 未得到控制的伴随疾病，包括但不限于严重糖尿病（空腹血糖> 250 mg/dl或13.9 mmol/L）、或其他需要全身治疗的严重疾病；
12. 首次给药前2周内，存在无法控制的活动性感染性疾病；
13. 不可纠正的电解质异常（通过血液生化检测的低钾血症，低镁血症、低钙血症）；
14. 既往或目前存在CK升高相关的神经肌肉类疾病（例如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、横纹肌溶解综合征）；
15. 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件的通用术语标准（NCI CTCAE v5.0[详见附录8]）中规定的3级出血症状；
16. 研究治疗首次用药前至少14天内接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
17. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）阳性且HBV DNA阳性（HBsAg阳性需进一步检测HBV DNA，HBV DNA≥200 IU/ml，或≥103拷贝数/ml）；
18. 同种异体骨髓移植或器官移植病史；
19. 过去5年内有其他恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
8. 在首次研究药物给药治疗前接受过以下任何一种抗肿瘤治疗（已上市或正在进行临床试验）：①4周内接受过抗肿瘤免疫治疗；②3周内接受过贝伐珠单抗等大分子靶向抗肿瘤治疗；③2周内接受过化疗或明确具有抗肿瘤作用的中[成]药，④2周内或5个半衰期内接受过小分子靶向抗肿瘤药物治疗（以较长者为准），⑤2周内进行过骨转移的姑息性放疗的受试者除外，但是2周内接受过骨髓照射面积≥30%治疗不允许入组；
20. 在研究药物给药前，所有相关抗肿瘤治疗毒性反应（脱发，皮肤色素沉着，2级化疗相关外周神经毒性，免疫检查点抑制剂导致的2级毒性如血糖升高或甲状腺功能减退等除外）均未恢复至≤1级水平（NCI CTCAE v5.0判定）；
21. 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（治疗骨转移的双膦酸盐可以接受）；
22. 研究给药开始前4周内，接受过其他任何临床研究用药品治疗的患者；
23. 研究给药开始前4周内接种过活疫苗或减毒疫苗（注意：如果入组，在研究治疗期间以及最后一次剂量的研究用药品给药之后30天内，受试者不得接受活疫苗）；
24. 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性；在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）；
25. 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者；
26. 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶（CYP2C9和CYP3A4的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者（附录9）；正在服用经CYP1A2代谢的治疗窗较窄的药物；
27. 研究者认为可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。
研究治疗-试验组
试验组将接受妥拉美替尼+维莫非尼治疗，对照组将基于研究者选择，接受化疗±西妥昔单抗/化疗±贝伐珠单抗治疗。
1.试验组治疗：
• 妥拉美替尼胶囊12 mg BID，连续口服，21天为一个周期。
• 维莫非尼片720 mg BID，连续口服，21天为一个周期。
2.药物服用说明：受试者将接受口服妥拉美替尼联合维莫非尼连续给药治疗，空腹或随餐口服，每3周为1个治疗周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、受试者撤回知情同意、开始新的抗肿瘤治疗、死亡或经研究者判断风险大获益或研究终止/结束（以最早发生者为准）时终止研究治疗发。注意事项：
• 药物漏服：如果受试者漏服一剂妥拉美替尼或维莫非尼，可在下一剂服药8小时以前补服漏服的药物，以维持BID的给药方案。不应同时服用两剂药物；
• 呕吐：如果维莫非尼或妥拉美替尼服药后发生呕吐，受试者不应追加剂量，而应按常规剂量继续治疗；
• 妥拉美替尼和维莫非尼使用温水送服药物，服药时应整粒/片吞下，不应咀嚼或碾碎药物。妥拉美替尼和维莫非尼不设服药间隔。
研究治疗-对照组
对照组患者的治疗方案将基于研究者选择，研究者根据患者可耐受程度和既往系统性治疗药物情况选择以下三种方案中的一种，①单独使用化疗（基本化疗方案可选择FOLFOX，FOLFIRI或伊立替康单药，后文所指化疗含义与此相同），②化疗+西妥昔单抗（既往未使用过西妥昔单抗者），③化疗+贝伐珠单抗（既往未使用过贝伐珠单抗者）。根据选定的不同方案，按照规定的给药周期（考虑试验管理的可行性，推荐每2周为一周期的治疗方案）连续用药。具体治疗方案建议参考2022年结直肠癌诊疗指南（CSCO），允许研究者根据患者情况和临床常规进行适当调整。以下方案和给药方法供参考：
[FOLFOX]方案（每2周重复一次）
•
奥沙利铂：85 mg/m2，静脉输注2-6小时，第1天。
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亚叶酸钙注射液：400 mg/m2，静脉输注2小时，第1天。
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5-氟尿嘧啶注射液：400 mg/m2，静脉推注，第1天；然后总量2400 mg/m2，输注46-48小时。
[FOLFIRI]方案（每2周重复一次）
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伊立替康注射液：180 mg/m2，静脉输注30-90分钟，第1天。
•
亚叶酸钙注射液：400 mg/m2，静脉输注2小时，第1天。
•
5-氟尿嘧啶注射液：400 mg/m2，静脉推注，第1天；然后总量2400 mg/m2，输注46-48小时。
[伊立替康]单药方案（每2周重复）
•
伊立替康180 mg/m2，静脉输注30-90 min，第1天。
[西妥昔单抗]（每2 周重复）
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西妥昔单抗注射液：首次剂量500 mg/m2，静脉输注，注射超过2小时，每2周重复。
[贝伐珠单抗]（每2周重复）
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贝伐珠单抗：5 mg/kg，静脉输注，第1天；
