入选标准

受试者符合以下所有标准方可入选本研究：

（1） 年龄为 18-75 岁（含临界值）；

（2） 组织学或细胞学确诊的局部晚期/转移性肝癌患者（包括肝细胞癌、肝内胆管癌和转移性肝癌）。其中肝细胞癌和胆管细胞癌按照巴塞罗那肝癌分级标准（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期为 C 期或不适于接受局部治疗/局部治疗进展的 B 期。转移性肝癌按照原发癌种的 TNM 分期判断为不适合接受根治性手术治疗；

（3） 对于局部晚期肝癌，需经指南推荐至少一线系统治疗（阿替利珠单抗+贝伐单抗、信迪利单抗+贝伐单抗类似物；多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4）后失败（疾病进展或无法耐受），或经研究者判定不适合，或患者拒绝接受指南推荐的标准治疗。对于转移性肝癌，需要经指南推荐至少二线系统治疗后失败（疾病进展或无法耐受），或经研究者判定不适合，或患者拒绝接受标准治疗；

（4） 至少有一个 28 天内未接受过放射治疗或其他局部治疗的手术可切除肿瘤病灶，用于制备 BST02 细胞；穿刺标本（包括但不限于转移病灶和淋巴结病灶）也可提供（可替代手术切除标本）

（5） 取样后至少有一个符合 RECIST 1.1 标准定义的可测量病灶，对肝癌患者的肝内靶病灶要求动脉期强化显影；

（6） 美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG ） 评分≤1 分；

（7） 肝硬化状态 Child-Pugh 评分≤7 分；

（8） 预期生存时间≥3 个月；

（9） 在筛选期（TIL 取样前 14 天内）进行的评估中，有充分的器官和骨髓功能，定义如下：

⚫ 血常规：中性粒细胞计数（Absolute Neutrophil Count，ANC）≥1.5×109/L，血小板计数（Blood Platelet，PLT）≥90×109/L，血红蛋白（Hemoglobin，HGB）≥80 g/L（14 日内无输血或促红细胞生成素治疗）；

⚫ 肝功能： 丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）水平≤5×正常值上限（ULN），血清总胆红素（Total Bilirubin ，TBil≤1.5×ULN，若确诊 Gilbert 综合征：TBil≤3×ULN；

⚫ 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time ，APTT）≤1.5×ULN，同时国际标准化比值（International Normalized Ratio ，INR）、凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）≤1.5×ULN；

⚫ 肾功 能 ： 血 清 肌 酐 （ Serum Creatinine ， Cr ） ≤1.5×ULN 或肌 酐 清 除 率（Creatinine Clearance，Ccr）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；

⚫ 心功能检查：超声心动图检查左室射血分数（Left ventricular Ejection Fraction ，LVEF）≥50%；无需要治疗的心律失常，Fridericia 法校正的 QT 间期（FridericiaQT correction formulas ，QTcF）≤470 ms （QTcF 采用 Fridericia 公式计算，即 QTcF = QT/（RR^0.33），RR 为标准化心率值，RR=60/心率；若首次检查异常，可间隔至少 5 分钟，复测 2 次，取综合结果/平均值判断合格性）；

⚫ 肺功能：FEV1 占预计值的百分比（FEV1%）≥60%；

（10）在肿瘤取样前，既往治疗引起的不良反应已经恢复到常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0≤1 级（脱发、2 级或以下外周神经毒性等研究者判断无安全风险的毒性除外）；

（11）从签署知情同意书至 TIL 细胞回输后 6 月内同意采取有效的避孕措施（受试者必须为非药物措施避孕）；

（12）充分理解本试验并自愿签署知情同意书者，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

4.2. 排除标准

受试者出现以下任何一项标准将不得进入本研究：

（1） 妊娠期或哺乳期妇女；（2） 既往有严重过敏史、对试验药物包括但不限于环磷酰胺、氟达拉滨、IL-2、TIL 注射液组成成分等过敏的受试者；

（3） 转移性肝癌患者，原发癌种的病理诊断为结直肠腺癌；

（4） 既往或目前存在肝性脑病，已知其他经治疗未有效控制的或未经治疗的中枢神经系统转移的患者，接受过治疗且症状稳定、在预处理之前≥4 周停止糖皮质激素和抗惊厥药物治疗的情况除外；

（5） 目前存在有临床意义的腹水，定义为：体格检查腹水体征阳性或需要采用干预治疗控制的腹水（仅影像学显示有腹水而不需干预者可纳入）；

（6） 肝脏被肿瘤占据比例≥50%，或者 ICG-R15≥30%。

（7） 器官移植、有造血干细胞移植史；
（8） 其他严重的可能限制受试者参加此试验的疾病，包括但不限于：

⚫ 药物控制不良的高血压（服药后安静状态下收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）；

⚫ 控制 不 良 的 糖 尿 病 ： 经 规 范 使 用 胰 岛 素 治 疗 后 ， 空 腹 血 糖 水 平 仍 高 于11.1mmol/L；

⚫ 不稳定的心脑血管疾病：未控制的充血性心力衰竭、近 6 个月内出现心肌梗塞或不稳定型心律失常或不稳定性心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术；脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑栓塞、深静脉血栓等；

⚫ 控制不良的呼吸系统疾病：肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病等；

⚫ 活动性的、研究期间需要全身性治疗的自身免疫性疾病：在近 2 年之内不需要系统治疗的湿疹、白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，预期不会复发的其他自身免疫性疾病，以及仅需要胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病受试者可以入组；

⚫ 有需要全身治疗的活动性感染或活动性结核感染；

⚫ 精神疾病，轻度的抑郁等情况除外；

（9） HIV 阳性，或梅毒螺旋体抗体阳性；活动性乙型或丙型肝炎的患者；活动性乙型肝炎定义为：乙肝核心抗体（HBcAb）或乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV-DNA＜2000 IU/ml。HBsAg 阳性患者必须按《慢性乙型肝炎防治指南 2019 版》接受抗病毒治疗；活动性丙型肝炎定义为 HCV RNA 高于检测下限；

（10） 在肿瘤组织取样前 4 周内使用过任何免疫抑制药物，如皮质类固醇等，或经研究者判断存在需要在试验期间使用免疫抑制药物的合并疾病。但允许使用生理剂量的糖皮质激素（即不超过 15mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），允许吸入、鼻内、局部或预防造影剂过敏使用皮质类固醇；

（11） 预处理前接受抗肿瘤治疗，包括：抗 PD-1/ PD-L1 单克隆抗体，靶向药物，化疗，手术等，末次用药/治疗距离预处理小于 2 周。或者上述治疗相关的不良事件，CTCAE 分级未恢复至 1 级或稳定；

（12） 在筛选前 3 个月内接种过活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗者；

（13） 筛选前 4 周内接受过重大手术，或需要在试验期间接受择期手术者（TIL取样除外）；

（14） 预处理前有手术并发症或伤口延迟愈合，且经研究者判断将增加清淋、TIL 治疗、IL-2 辅助治疗、或者感染风险的患者；

（15） 在筛选前 5 年内诊断为合并其他原发性恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌；

（16） 已知有酗酒、吸毒或药物滥用等情况，以及其他研究者认为不适宜参加本试验者。