受试人群
剂量探索阶段:队列 1A:HS-20089 联合阿得贝利单抗:充分标准治疗失败、或无有效标准治疗的晚期子宫内膜癌、三阴性乳腺癌或胆道癌患者;其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者
队列 2A:HS-20089 联合阿得贝利单抗联合铂类:充分标准治疗失败、或无有效标准治疗的晚期子宫内膜癌、三阴性乳腺癌或胆道癌患者;其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者
队列 3A:HS-20089 联合贝伐珠单抗:①铂耐药型上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者;②充分标准治疗失败、或无有效标准治疗的晚期子宫内膜癌患者;③其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者
队列 4A:HS-20089 联合贝伐珠单抗联合铂类:①铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者;②充分标准治疗失败、或无有效标准治疗的晚期子宫内膜癌患者;③其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者
队列 5A:HS-20089 联合铂类:铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者;其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者
剂量扩展阶段:
•队列 1B:HS-20089 联合阿得贝利单抗:未经治的晚期子宫内膜癌、三阴性乳腺癌或胆道癌患者
•队列 2B:HS-20089 联合阿得贝利单抗联合铂类:未经治的晚期子宫内膜癌、三阴性乳腺癌或胆道癌患者
•队列 3B:HS-20089 联合贝伐珠单抗:①铂耐药型上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者;②一线含铂化疗后进展的晚期子宫内膜癌患者
•队列 4B:HS-20089 联合贝伐珠单抗联合铂类:①未经治的铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者;②未经治的晚期子宫内膜癌患者
•队列 5B:HS-20089 联合铂类:铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者
入选/排除标准:
在开始研究治疗时,每例受试者需要满足所有入选标准且不能符合任意一项排除标准。
入选标准
受试者必须满足以下所有标准才可入组本研究:
1. 年满 18 周岁(≥18 周岁)的男性或女性。
2. 经病理学确诊的晚期实体瘤(需提供明确诊断所需关键性免疫组化[IHC]/肿瘤细胞表型结果),具体各队列要求如下:剂量探索阶段:队列 1A 和队列 2A:HS-20089 联合阿得贝利单抗联合或不联合铂类•充分标准治疗失败、或无有效标准治疗、经细胞学或组织学确诊的晚期子宫内膜癌患者。•充分标准治疗失败、或无有效标准治疗;根据最近一次活检,组织学或细胞学确诊的晚期三阴性乳腺癌:定义为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)和人表皮生长因子受体
2(HER-2)阴性。HER-2 阴性定义为以下情况之一:①IHC 评分为 0 (HER-2 阴性);②IHC 评分为 1+;或 IHC 评分为 2+并且原位杂交(ISH)结果为阴性(HER2 低表达)。ER/PgR 阴性定义为 IHC 检测肿瘤细胞核着色< 1%或 0%。•充分标准治疗失败、或无有效标准治疗、经细胞学或组织学确诊的晚期胆道癌患者。•其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者。队列 3A:HS-20089 联合贝伐珠单抗-经组织学确诊的铂耐药型上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,并且满足:①在末次含铂化疗期间出现疾病进展;或②末次含铂化疗完成后基于 RECIST v1.1 标准的最佳总缓解评价为疾病稳定;或③末次含铂化疗完成后的 6 个月内出现疾病进展或复发。•充分标准治疗失败、或无有效标准治疗、经细胞学或组织学确诊的晚期子宫内膜癌患者。•其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者。队列 4A:HS-20089 联合贝伐珠单抗联合铂类•经组织学确诊、末次含铂化疗完成后的 3~6 个月内出现疾病进展或复发的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。•充分标准治疗失败、或无有效标准治疗、经细胞学或组织学确诊的晚期子宫内膜癌患者。•其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者。队列 5A:HS-20089 联合铂类• 经组织学确诊的铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者:①疾病进展或复发距离末次含铂化疗完成≥6 个月;②不适合接受再次减瘤手术,或受试者拒绝减瘤手术;③对于已知合并 BRCA1/2 突变的患者,需满足既往接受过 PARP 抑制剂治疗。•其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗,经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤患者。
注:如受试者拒绝接受标准治疗,经研究者评估接受研究治疗可能获益,与申办方达成一致后可考虑入组,必要时需征求伦理委员会同意。剂量扩展阶段:
队列 1B 和队列 2B:HS-20089 联合阿得贝利单抗联合或不联合铂类•细胞学或组织学确诊的复发性/转移性/局部晚期不可手术的子宫内膜癌:①既往未接受过系统性化疗和免疫治疗,或既往接受过新辅助/辅助化疗(单独或作为根治性放化疗的一部分)、并在新辅助/辅助化疗结束(以晚者计)后≥12 个月发生疾病进展或复发。②对于局部/区域复发或远处寡转移灶的受试者,需满足无法通过手术或其他局部治疗手段(包括外放射治疗、阴道近距离放疗等)根治,或受试者拒绝手术或其他局部治疗。
•组织学或细胞学确诊的复发性/转移性三阴性乳腺癌:①根据最近一次活检,组织学或细胞学确诊的复发性/转移性三阴性乳腺癌:定义为 ER、、PgR 和 HER-2 阴性。HER-2 阴性定义为以下情况之一:①IHC 评分为 0 (HER-2 阴性);②IHC 评分为 1+;或 IHC 评分为 2+并且原位杂交(ISH)结果为阴性(HER-2 低表达)。ER/PgR 阴性定义为 IHC 检测肿瘤细胞核着色< 1%或 0%。②既往未接受过免疫治疗、复发/转移阶段未接受过系统性化疗。(仅队列 2B)新辅助/辅助治疗阶段未接受过铂类。
③ 如果受试者为复发性 TNBC,需满足复发距离根治性手术/辅助治疗结束(以晚者计)≥6 个月;对于局部/区域复发的受试者,需满足无法通过手术或其他局部治疗手段根治,或受试者拒绝手术或其他局部治疗。
组织学或细胞学确诊的复发性/转移性/局部晚期不可切除胆道癌:①既往未接受过免疫治疗、复发/转移/局部晚期不可切除阶段未接受过系统性化疗。(仅队列 2B)新辅助/辅助治疗阶段未接受过铂类。②如果受试者为复发性胆道癌,需满足复发距离根治性手术/辅助治疗结束(以晚者计)≥6 个月,且需满足无法通过手术或其他局部治疗手段根治,或受试者拒绝手术或其他局部治疗。
队列 3B:HS-20089 联合贝伐珠单抗
经组织学确诊的铂耐药型上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者:①在末次含铂化疗期间出现疾病进展;或②末次含铂化疗完成后基于 RECIST v1.1 标准的最佳总缓解评价为疾病稳定;或③末次含铂化疗完成后的 6 个月内出现疾病进展或复发。
细胞学或组织学确诊的复发性或转移性子宫内膜癌患者:① 复发/转移/初始不可手术阶段接受至少一线标准含铂化疗后进展或标准治疗不耐受。如受试者既往在新辅助/辅助治疗阶段接受一线标准含铂化疗,并且满足以下任一也可纳入本研究:在新辅助/辅助治疗阶段化疗结束后 1 年内(以晚者计)发生疾病进展或复发;或在新辅助/辅助治疗阶段化疗结束后≥1 年(以晚者计)发生疾病进展或复发后,再次
经历一线含铂化疗失败。
② 对于局部/区域复发或远处寡转移灶的受试者,需满足无法通过手术或其他局部治疗
手段(包括外放射治疗、阴道近距离放疗等)根治,或受试者拒绝手术或其他局部治疗。队列 4B:HS-20089 联合贝伐珠单抗联合铂类
•
经组织学确诊的铂敏感复发性、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌:① 组织学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌,首次疾病进展或复发且疾病进展或复发距离末次含铂化疗完成≥6 个月。
②复发阶段未接受过系统性化疗。
③经研究者评估不适合接受二次减瘤手术(如无法手术切除达到满意减瘤),或受试者拒绝二次减瘤手术。
④对于已知合并 BRCA1/2 突变的患者,需满足既往接受过 PARP 抑制剂治疗。
•细胞学或组织学确诊的复发性/转移性/局部晚期不可手术的子宫内膜癌:
①既往未接受过系统性化疗,或既往接受过新辅助/辅助化疗(单独或作为根治性放化疗的一部分)、并在新辅助/辅助化疗结束(以晚者计)后≥12 个月发生疾病进展或复发。
②对于局部/区域复发或远处寡转移灶的受试者,需满足无法通过手术或其他局部治疗手段(包括外放射治疗、阴道近距离放疗等)根治,或受试者拒绝手术或其他局部治疗。
队列 5B:HS-20089 联合铂类
•经组织学确诊的铂敏感复发性、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌:
① 疾病进展或复发距离末次含铂化疗完成≥6 个月。
② 经研究者评估不适合接受再次减瘤手术,或受试者拒绝减瘤手术。
③ 对于已知合并 BRCA1/2 突变的患者,需满足既往接受过 PARP 抑制剂治疗。
3. 根据 RECIST v1.1,受试者至少有 1 个靶病灶。对靶病灶的要求为:未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶,基线期最长径≥10 mm(如果是淋巴结,要求最大短径≥15mm)。不接受仅有脑和/或骨病灶作为靶病灶的受试者。
4. ECOG PS 为 0~1 分,并且在首次给药前 2 周没有恶化。
5. 最小预期生存期大于 12 周。
6. 育龄期女性受试者从签署知情同意起到末次给药后 6 个月内愿意采取合适的避孕措施(参考附录十四)且不应该哺乳;男性受试者从签署知情同意起到末次给药后 6 个月内愿意使用屏障避孕(即避孕套)。
7. 所有女性受试者均需在首次给药前排除妊娠:首次给药前 7 天内血妊娠试验结果为阴性(对于因肿瘤导致人绒毛膜促性腺激素[HCG]异常升高的受试者,例如:妊娠滋养细胞肿瘤,部分卵巢恶性生殖细胞肿瘤,需在首次给药前 7 天内行子宫双附件超声检查排除妊娠),或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险:a. 绝经后:定义为年龄≥60 周岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少 12 个月;年龄小于 60 周岁的女性,如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上,且促黄体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)水平在实验室绝经后参考值范围内,也可认为是绝经
后;
b. 曾经接受不可逆的绝育手术,包括子宫切除,双侧卵巢切除或双侧输卵管切除,但双侧输卵管结扎除外。
8. 自愿参加本次临床试验,理解研究程序且能够书面签署知情同意书。
排除标准:
受试者若符合以下任何一条排除标准,则不能入组本研究:
1. 接受过或正在进行以下治疗:
a. 既往使用过或正在使用以 B7-H4 为靶点的治疗;
b. 研究治疗首次给药前 14 天内接受过细胞毒化疗药物、试验性药物、抗肿瘤适应症的中药(药物名单详见附录四)或其他抗肿瘤药物(包括内分泌治疗、分子靶向治疗或生物治疗等);或研究期间需要继续接受这些抗肿瘤药物治疗;
c. 研究治疗首次给药前 28 天内接受大分子抗肿瘤药物(包括免疫治疗,如单克隆抗体类药物和双特异性抗体类药物),或研究期间需要接受这些药物治疗;(仅队列 1B 和队列2B)既往接受过免疫治疗(包括抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 等治疗)。
d. 研究治疗首次给药前 14 天内曾经接受局部放疗;研究治疗首次给药前 4 周内,接受过超过 30%的骨髓照射(详见附录六),或接受过大面积放疗;
e. 研究药物首次给药前 7 天内,使用过 CYP3A4、CYP2D6、P-gp 或 BCRP 的强抑制剂、强诱导剂或为 CYP3A4、CYP2D6、P-gp 或 BCRP 敏感底物治疗窗窄的药物;或研究期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单详见附录四)。
f. 正在接受已知可延长 QT 间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗;或研究期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单及洗脱时间详见附录四)。
g. (仅队列 1、队列 2 和队列 5)研究治疗首次给药前 28 天内,曾接受过大手术(开颅、开胸或开腹手术)。外科大手术定义参照附录八的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术。
h. (仅队列 3 和队列 4)研究治疗首次给药前 28 天内曾接受过较大的手术操作(包括伤口缝合)、发生重大创伤,或预期在研究治疗期间需要进行大手术的患者;首次给药前 7 天内经历创伤性小手术(如穿刺活检、静脉输液港置入等)的患者;存在未愈合伤口或骨折的患者。
i. (仅队列 3 和队列 4)研究治疗首次给药前 10 天内接受过全剂量抗凝剂或溶栓剂治疗(预防性抗凝除外);在研究治疗首次给药前 10 天内、或在研究治疗期间需要服用有血小板抑制作用的药物(预防性使用小剂量阿司匹林[≤325mg/天]或氯吡格雷[≤75mg/天]者除外)。
j. (仅队列 1 和队列 2)研究治疗首次给药前 2 周内使用非抗肿瘤的全身性皮质类固醇(>10mg/d 泼尼松或其等效药物)或其他免疫抑制剂,包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF 药物等(吸入性糖皮质激素和/或皮肤外用激素类药
品除外)。
2. 存在既往治疗遗留的按不良事件常用术语标准(CTCAE 5.0 版,排除标准 7 规定的实验室检查除外)≥2 级的毒性(脱发和遗留的神经毒性除外)。
3. 合并第二种原发性恶性肿瘤病史,但允许入选以下受试者:
a. 已根治的实体瘤,在入选研究之前≥5 年无活动并且复发风险极低;
b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣;
c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌,如宫颈原位癌;
d. 经充分治疗且无疾病复发证据的非转移性前列腺癌。
4. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液(不需要引流积液或引流积液后稳定 2 周以上的患者可以入组);存在心包积液(稳定 2 周及以上的少量心包积液允许入组)。如引流时局部使用(如胸腔灌注)过抗肿瘤药物,需同时满足研究治疗首次给药前洗脱至少 5 个药物半衰期或 21 天(以短者计)。
5. 已知或筛选期检查发现患有中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎患者。但允许入选满足以下全部 6 条标准的受试者:
a. 研究治疗首次给药前 4 周内病情稳定、无症状性脑转移受试者,如没有脑转移灶引起的颅内高压或 CNS 症状;
b. 转移仅限于小脑或幕上区(即无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移灶);
c. 患者在研究治疗首次给药前至少 2 周不需要类固醇治疗;
d. 患者在研究治疗首次给药前 4 周内未接受过立体定向、全脑放疗和/或神经外科切除治疗手术;
e. 患者无颅内出血或脊髓内出血病史;
f. 根据 RECIST v1.1 在 CNS 病灶之外至少有 1 个靶病灶。
6. 骨髓储备或肝肾器官功能不足,达到以下任何一项实验室限值(实验室检查采样前 1 周内无纠正治疗):
a. 中性粒细胞计数<1.5×109/L;
b. 血小板计数<100×109/L
c. 血红蛋白<90g/L;
d. 总胆红素>1.5×正常值上限(ULN);仅胆道癌、Gilbert 综合症(非结合型高胆红素血症)或肝转移:总胆红素>3.0×ULN;
e. 丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)>2.5×ULN;如存在肝脏转移,则 ALT 和/或 AST >5.0×ULN;
f. 肌酐清除率<50 mL/min(通过附录九的 Cockcroft - Gault 公式计算);
g. 国际标准化比值(INR)>1.5,且活化部分凝血酶原时间(APTT)>1.5×ULN;
h. 血清白蛋白(ALB)<28 g/L;
i. (队列 1 和队列 2)促甲状腺激素(TSH)不在正常范围内(如果 TSH 不在正常范围内,需要游离 T3、游离 T4 在正常范围内才可入组);
j. 24 小时尿蛋白定量>1g(仅当尿蛋白≥2+时需要确认 24 小时尿蛋白)。
7. 筛选期内符合以下任一项心脏检查标准:
a. 静息状态下的 ECG 检查得出的经 Fridericia 校正的 QT 间期(QTcF)平均值>470 msec,Fridericia 公式见附录七;
b. 静息 ECG 提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或 ECG 形态学异常(例如完全性左束支传导阻滞、3 度房室传导阻滞和 PR 间期>250 msec 等);
c. 存在任何增加 QTc 延长或心律失常事件风险的因素,如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长 QT间期的任何合并药物;
d. 左室射血分数(LVEF)<50%。
8. 有严重、未控制或活动性心血管疾病,包括但不限于:
a. 研究药物首次给药前 6 个月内发生心肌梗死;
b. 首次给药前 6 个月内发生不稳定型心绞痛;
c. 首次给药前 6 个月内发生充血性心力衰竭;
d. 首次给药前 6 个月内发生脑血管意外(包括缺血性和出血性卒中)。
9. 严重或控制不佳的糖尿病,首次给药前 6 个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态,或筛选期糖化血红蛋白检测值≥8.0%的患者。
10. 严重或控制不佳的高血压,包括:既往有高血压危象、高血压脑病病史;首次给药前 2 周内曾因血压控制不良调整降压药治疗;基于≥2 次测量获得的血压读数的平均值:(队列 1、队列 2 和队列 5)筛选期内收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥110 mmHg;(队列 3 和队列 4)筛选期内收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥100 mmHg。
11. 首次给药前 1 个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向,如消化道出血、胃溃疡出血、活动性咯血、明显肉眼血尿等;合并遗传性出血或凝血疾病。
12. 首次给药前 3 个月内(队列 1、队列 2 和队列 5)或 6 个月内(队列 3 和队列 4)发生过严重动静脉血栓事件,如深静脉血栓、肺栓塞等(植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外,这几种情况不被视为“严重”血栓栓塞)。
13. 研究治疗首次给药前 4 周内发生过严重感染,包括但不限于≥2 周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等。正在接受或接受过预防性抗生素治疗(如预防泌尿系感染)的患者可以入组。
14. 首次给药前 28 天内已接受连续糖皮质激素治疗超过 7 天、或需要长期(>7 天)使用糖皮质激素治疗者(需要长期吸入糖皮质激素的哮喘患者、需要长期使用皮肤外用激素类药品的患者、需要按生理替代剂量使用糖皮质激素的患者除外),或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史(角膜移植除外)。
15. 已获知存在活动性传染病,如活动性乙肝(筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到 HBV-DNA 检测值≥2×103 IU/mL,若经规律抗病毒治疗再次复测降至 2×103 IU/mL 以下可入组)或丙肝(定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性,且 HCV-RNA 阳性)、结核(1 年内有活动性结核感染的证据)、梅毒(梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性)或人类免疫缺陷病毒 HIV 感染(抗 HIV 抗体阳性)等。不主动筛查活动性传染病。
16. 现患肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B 级肝硬化。
研究设计:
这是一项多中心、开放标签的 I 期临床研究,在晚期实体瘤受试者中评价注射用 HS-20089 联合阿得贝利单抗(人源化抗程序性死亡配体 1[PD-L1]单克隆抗体)或贝伐珠单抗(人源化抗血管内皮生长因子[VEGF]单克隆抗体)联合或不联合铂类、HS-20089 联合铂类的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和有效性。本研究将在经过充分标准治疗失败、或无有效标准治疗的晚期实体瘤受试者中,采用“Rolling 6”的剂量递增设计进行联合治疗剂量探索,并将选择 1~2 个潜在安全有效的剂量水平、在各队列选择的适应症人群中展开扩展研究,以进一步评估 HS-20089 联合铂类、HS-20089 联合阿得贝利单抗联合或不联合铂类化疗、以及 HS-20089 联合贝伐珠单抗联合或不联合铂类化疗在各目标适应症人群中的安全性、耐受性、PK 特征和有效性。
本研究预设以下 5 个联合疗法队列,每个联合疗法队列都包括剂量探索阶段和剂量扩展阶段:
队列 1(1A/1B):HS-20089 联合阿得贝利单抗
队列 2(2A/2B):HS-20089 联合阿得贝利单抗联合铂类
队列 3(3A/3B):HS-20089 联合贝伐珠单抗
队列 4(4A/4B):HS-20089 联合贝伐珠单抗联合铂类
队列 5(5A/5B):HS-20089 联合铂类
治疗方案:本研究所有队列的联合疗法均为每 21 天给药 1 次,每周期第 1 天给药。治疗周期以实际给药时间计算,受试者的第一次给药当天记作 C1D1,后续每次首剂给药当天为该治疗周期的 D1,对于队列 2、队列 4 和队列 5,允许在 D1+3 天内完成铂类给药(除外队列 2B 和 4B 中规定 D8 给药的铂类)。第二周期 D1 与第一周期 D1 的间隔窗口期为 21+3 天,第三周期及之后 D1 与上一周期D1 的间隔窗口期为 21±3 天。
给药方案:本研究所有队列的联合疗法均为每 21 天给药 1 次,治疗周期以实际给药时间计算,受试者的第一次给药当天记作 C1D1,后续每次首剂给药当天为该治疗周期的 D1。对于队列 2 和队列 4,允许每个周期完成铂类给药的窗口期为每个治疗周期的 D1+3 天(除外队列 2B 和 4B 中规定 D8给药的铂类)。C2D1 与 C1D1 的间隔窗口期为 21+3 天,C3D1 及之后每个治疗周期的首剂给药与上一周期 D1 的间隔窗口期为 21±3 天。