入选标准：患者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：
1. 自愿签署知情同意书（ICF），了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序；
2. 男女不限，年龄≥18岁且≤75岁；
3. 经组织学或细胞学证实的复发或转移的晚期实体瘤患者，中心实验室或筛选期内经本地实验室检测或既往检测数据确定为 HER2 阳性或表达，包括HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌及HER2表达IHC2+或IHC3+的胃癌/胃食管交界处癌及其他瘤种；
① 对于HER2阳性乳腺癌患者，标准治疗失败或者无法耐受；
② 对于激素受体阳性乳腺癌患者，至少接受过内分泌治疗及细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗；
③ 对于HER2表达的胃癌/胃食管交界处癌及其他瘤种，标准方案失败或者无法耐受；
4. 筛选期可提供存档肿瘤组织样本用于中心实验室检测（仅适用于采用本地实验室检测或既往检测数据入组者，确无法提供需研究者和申办者沟通商议）；HER2表达状态判断标准• 乳腺癌：HER2阳性的定义为IHC3+，或IHC2+且原位杂交（ISH）+ ；HER2低表达的定义为IHC1+，IHC2+且ISH-；• 除乳腺癌的胃癌/胃食管交界处癌及其他瘤种 ： CAP/ ASCO用于胃癌HER2表达检测指南的定义为IHC3+或IHC2+。筛选期可接受研究中心的检测结果及历史数据，但所有受试者需提供肿瘤组织样本或新鲜的肿瘤组织活检样本（确无法提供需研究者和申办者沟通商议），由有资质的中心实验室根据现行CAP/ ASCO和NCCN标准建议选择HER2检测方法，并根据CAP/ASCO和NCCN标准判断HER2的表达状态。
5. 按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST）v1.1实体肿瘤疗效评价标准，至少有一个影像学可测量的病灶；
6. 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级，以下情况除外a. 脱发；b. 色素沉着；c. 研究者判断无安全性风险的慢性2级毒性；
7. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态≤1的患者；
8. 足够的骨髓、肝、肾及凝血功能（参考各临床试验中心正常值上限）：Ø 骨髓（给药前2周内未输血或使用辅助升白细胞、血小板药物，如细胞因子类或促红素等药物）：• 中性粒细胞计数（ANC）绝对值≥1.5×109/L；• 血小板（PLT）≥100×109/L；• 血红蛋白（Hb）≥90 g/L；Ø 肝功能：• 总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）；对于明确诊断为吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）的患者，总胆红素≤3倍ULN；• 无肝转移时，谷丙转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍ULN；有肝转移时ALT、AST≤5倍ULN；Ø 肾功能：• 肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；Ø 凝血功能：• 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；• 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
排除标准
符合以下任何一条标准的受试者不可入组：
1. 入组前5年内罹患其他恶性肿瘤，除外：①已根治的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌；②已根治且五年内无复发的第二原发癌；③研究者认为该双原发癌均能从本研究中获益；④研究者已经明确排除转移灶是属于哪种原发肿瘤来源者；
2. 在首次给药前4周内接受过放疗、化疗（2周内未接受过单用的口服氟尿嘧啶类药物）、生物治疗、免疫治疗等。首次给药前2周内接受过小分子靶向药物、抗肿瘤治疗的中草药或中成药、内分泌治疗或全身性免疫调节剂（包括但不限于干扰素、白介素-2和肿瘤坏死因子）治疗；在首次使用研究药物前4周内接受过其他临床研究药物或治疗；
3. 有原发CNS恶性肿瘤。已知活动性中枢神经系统（CNS）转移。未经治疗但无症状的，或治疗后有影像学证明无进展状态持续至少4周，且至少2周内无需激素或抗癫痫治疗的脑转移受试者可考虑入组（脑膜转移无论有无症状均须排除） ；
4. 已知对NC18的任一活性成分或辅料过敏者，或有明确的蛋白类药物过敏史、曾发生过其它严重的过敏反应，且经研究者判断不适合接受NC18治疗者；
5. 严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）[纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级法≥3级]，筛选前6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史等；
6. 各种需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外），例如男性校正后的QTc间期（Frederica公式）≥450 msec或女性QTc间期≥470 msec，完全性左束支传导阻滞，Ⅲ度传导阻滞等；
7. 药物控制不佳的高血压（药物治疗后收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
8. 由于晚期癌症或其并发症导致的静息时中度至重度呼吸困难、重度原发性肺部疾病、当前需要连续氧疗，或存在需要激素治疗的肺间质性疾病、药物所致肺间质性疾病、放射性肺炎病史、无法控制或存在潜在风险的肺纤维化，或任何证据提示的临床活动性肺疾病者；
9. 根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病（如不稳定或不能代偿的呼吸、心脏、肝或肾脏疾病）者；
10. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA﹥2000 IU/ml或104拷贝数/ml者，乙型肝炎病毒感染者应根据当地治疗指南标准接受抗病毒治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙肝抗体阳性，且HCV RNA 高于研究中心正常值上限；活动性梅毒（梅毒螺旋体抗体阳性且梅毒抗体滴度阳性）、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查结果阳性或存在任何不受控制的感染者；
11. 首次使用试验药物前4周内接受过重大外科治疗或发生严重创伤性损伤或计划在研究期间进行重大手术者；
12. 妊娠期或哺乳期女性；
13. 研究给药前1年内发生过严重动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞，或入组前30天内有出血倾向，或经研究者判断存在消化道大出血危险等；
14. 在研究药物首次给药前 2 周内无法停用强效细胞色素P450亚酶3A（CYP450 3A）抑制剂或诱导剂（附录5）；
15. 在研究药物首次给药前 2 周内无法停用P-gp及BCRP抑制剂或诱导剂（附录6）；
16. 基线存在重度角膜上皮病变者；不佩戴隐形眼镜无法正常日常生活者。
17. 筛选期有大量或有症状的中等量胸腔积液、心包积液、腹腔积液；
18. 研究者认为不适合参与本研究的其他情况，如依从性差等。
研究背景
人表皮生长因子受体（HER）属于受体酪氨酸激酶家族，它由4个成员组成：HER1（又称EGFR），HER2（也称为Neu），HER3和HER4。与其他成员不同，HER2没有任何已知的天然配体可结合。它通过表皮生长因子受体（EGFR）-HER2异质二聚体发挥作用。扩增的HER2基因或HER2受体过表达对多种癌症的细胞转化、癌变和预后起着至关重要的作用。
目前，已发现多个肿瘤类型中存在HER2过表达。除了已经证实的乳腺癌、胃癌或胃食管交界处腺癌外，研究发现在其他实体瘤中也存在HER2过表达的情况。上皮细胞恶性肿瘤的HER2表达水平较高；一些肿瘤如尿路上皮癌、胆囊癌均表现出显著的HER2过表达（阳性率大于5%）；其他癌症种类，如子宫癌、宫颈癌、头颈部癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）也具有一定的HER2阳性率。
药物名称：NC18
靶点：人表皮生长因子受体2（HER2）
抗体药物偶联物：抗体部分采用曲妥珠单抗生物类似药，通过高分子连接子偶联微管蛋白抑制剂毒素auristatin F 羟基乙氧基乙酰胺（AF-HEA），将肿瘤细胞阻滞在G2/M期，影响细胞分裂而抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。NC18的高DAR特点，使得HER2低表达的肿瘤在少量结合并内吞NC18后，即可在肿瘤细胞内释放出大量毒素并达到抑制细胞增殖的浓度，从而抑制肿瘤生长。结合NC18非临床CDX及PDX药效结果推测NC18可能对HER2低表达乳腺癌或HER2过表达的其他瘤种产生较好的疗效。预计NC18将为HER2阳性或表达的实体瘤患者提供一种安全、有效、经济的治疗药物，以满足此类患者的临床需求并为患者带来更多的治疗选择。
本研究阶段预设共7个剂量组，入组受试者将按顺序分配到拟定剂量组，以评估NC18的安全性、耐受性、PK特征、免疫原性和抗肿瘤活性，确定MTD和RP2D。NC18的给药频率为每三周一次（Q3W）静脉注射给药，给药频率可根据得到的安全性、PK和抗肿瘤活性数据适当调整。
DLT观察期为首次NC18给药至给药后21天。剂量递增决策将以加速滴定+贝叶斯最优区间（BOIN）设计为指导。此方案中最大耐受剂量的目标毒性率为0.3，计划最大样本量为42，前2个剂量组采用加速滴定的方式，每组纳入1例受试者；后5个剂量组采用BOIN设计。
给药方案
• 受试者将根据分配的剂量水平接受NC18静脉输注，每3周（Q3W）的第1天给药1次。
• 所有受试者的首次输注（C1D1）将以50 mL-70 mL/小时的速率静脉输注给药。
• 剂量递增阶段的首次给药前及DLT观察期间不进行预防用药处理。
• 首次给药结束后，必须在有抢救设备和急救药物的区域对受试者进行至少120分钟的观察。
• 经研究者评估，如果第1周期第1天给药后耐受良好，对于后续所有输注，给药速率可不超过100mL/小时，给药期间和输注结束后在有抢救设备和急救药物的区域至少观察60分钟，密切监测受试者可能出现的IRR。
