入选标准
参与者必须符合以下所有标准方可入选：
1. 年龄 18-75（含）周岁(以签署知情同意书当天为准)。
2. 组织学或细胞学确诊的胃腺癌或胃食管结合部腺癌。
3. 不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌，既往接受过至少一线、至多两线系统性治疗后疾病进展（一线治疗要求为含铂类/氟尿嘧啶类联合化疗含或不含免疫检查点抑制剂治疗，辅助/新辅助治疗期间或末次用药后 6 个月内进展可视为一线标准治疗失败）。
4. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），至少有一个可测量病灶。
5. HER2 表达状态： 2+至 3+（适用于 Cohort 1）； 1+（适用于 Cohort 2）。参与者需要提供足够的石蜡包埋（FFPE）标本或切片，用于中心实验室 HER2 检测。Cohort 1 RCT 阶段的入组需要基于中心实验室的检测结果，其他队列接受当地的 HER2 检测报告用于入组（如既往报告结果不可用，需送中心实验室进行检测）。
6. Her-2 表达阳性者既往治疗需包含抗 Her-2 药物治疗。
7. 重要器官功能在入组前 7 天内符合下列要求：a. 血常规（首次给药前 14 天内未输血、未使用造血刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素等药物纠正血细胞数）： 中性粒细胞计数 ANC ≥1.5×109/L； 血小板计数 PLT ≥90×109/L； 血红蛋白 HGB ≥9 g/dL。b.血生化： 血清肌酐 Cr≤1.5×ULN，如果>1.5×ULN，肌酐清除率需≥60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算得出）； 血清总胆红素 TBIL ≤1.0×ULN； 丙氨酸氨基转移酶 ALT 和天门冬氨酸氨基转移酶 AST≤1.5×ULN（肝转移者≤2.5×ULN 且碱性磷酸酶≤2.5ULN）。 白蛋白≥30 g/L；c.凝血功能： 活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗；接受抗凝治疗的患者需在治疗目标范围内且剂量稳定）。
8. ECOG 评分 0-1 分者。
9. 参与者预期生存期≥ 3 个月。
10.既往任何治疗引起的毒性反应已恢复至 CTCAE 5.0 标准≤1 级或基线水平（脱发、疲劳等研究者认为对参与者无安全性风险的其他毒性除外）。
11. 经研究者评估适合接受紫杉醇或多西他赛或伊立替康治疗（适用于Cohort 2 RCT 阶段）
12. 育龄期女性参与者在随机前 7 天内的血清妊娠试验为阴性，参与者必须同意从签署知情同意书开始至末次给药后 6 个月内采取足够的避孕措施，此期间女性为非哺乳期；男性参与者必须同意避孕且拒绝捐精。
13. 充分了解本临床试验，并自愿签署书面的知情同意书。
排除标准
参与者符合下列任何一项排除标准，则不可参与本项研究：
1. 既往接受曲妥珠单抗或含有曲妥珠单抗类似结构药物的治疗过程中发生相关毒性，并导致永久性停用曲妥珠单抗或含有曲妥珠单抗类似结构药物的患者。
2. 对 DP303c 任何成分（曲妥珠单抗类似物、MMAE、柠檬酸钠二水合物，柠檬酸一水合物，聚山梨醇酯 20 和蔗糖等）有过敏史且研究者认为较严重者；已知对其他试验药物中的成分、辅料严重过敏反应或不耐受的患者。
3. 首次用药前 14 天内，存在不能控制的需要频繁引流或医疗干预的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液等，需要在干预后 2周内进行额外干预，不包括对渗出液行脱落细胞学检测）。
4. 活动性软脑膜疾病或未能良好控制的 CNS 转移。已知的 CNS 转移需接受过治疗（除外化疗），且治疗后影像学结果与首次用药前 28 天内影像学结果对比显示疾病稳定，随机前 28 天内神经系统症状稳定或改善，且无需进行皮质类固醇或甘露醇治疗以控制脑转移症状的患者可以入选。可疑的脑转移或无症状的脑转移（单发）患者，如经研究者评估不需要立即进行针对脑转移的局部治疗，且首次用药前 28 天无需药物治疗以控制脑转移的症状，则允许入组。
5. 有严重的心脑血管病史，包括但不限于：
1) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、III 度房室传导阻滞等；
2) 首次用药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他 3 级及以上心血管事件；
3）首次用药 6 个月内发生过动/静脉血栓/癌栓事件，如脑血管意外(包括脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等；
4) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级或左室射血分数（LVEF）<50%；5) QTcF≥450 ms(男），QTcF≥470 ms(女），或患有先天性 QT 间期延长综合症，和/或已知使用延长 QT 间期合并用药（QTcF=QT/(RR^0.33)，RR 为标准化的心率值）；
6) 未控制的高血压（定义为在药物控制的情况下，收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg）或高血压危象/高血压脑病病史。
6. 入组前存在≥2 级的周围神经病变(参考 NCI CTCAE 5.0)。
7. 首次用药 6 个月内患有严重的肺部疾病（如间质性肺疾病、肺纤维化、需要类固醇治疗的放射性肺炎、其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病）；需要辅助吸氧的患者。
8. 首次用药 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史。
9. 合并出血倾向者；存在活动性出血、咯血或既往 6 个月内有大出血史；影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者。
10. 无法口服吞咽药物，或存在具有临床意义的胃肠道疾病，包括出血、炎症、梗阻、难以控制的呕吐（定义为 24 小时呕吐≥3 次）、>1 级的腹泻、溃疡性结肠炎、克罗恩病、之前有影响吸收的外科手术等。
11. 筛选期尿常规提示尿蛋白≥++，且证实 24 小时尿蛋白定量＞1.0 g者。
12. 当前存在有角膜疾病、视网膜疾病或活动性眼部感染等需要干预的眼部疾病者，或既往有严重的角膜疾病有关的眼病史；或不愿在研究期间停止佩戴角膜接触镜者；或目前存在的其他眼部疾病影响试验用药后眼部毒性评估。
13. 筛选期存在活动性乙型肝炎（乙肝表面抗原（HBsAg）或 HBcAb检测 阳 性 ， 且 处 于 乙 肝 活 动 期 者 （HBV-DNA≥104cps/mL 或≥2000 IU/mL））；丙型肝炎（丙肝抗体（Anti-HCV）检测阳性，且 HCVRNA 的 PCR 检测结果为阳性的参与者）；感染人免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiency Virus，HIV）者。
14. 首次用药前 14 天内，存在需要进行系统性抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重的慢性或活动性感染,未治愈的活动性结核。注：允许病毒性肝炎参与者接受抗病毒治疗。
15. 首次用药前 28 天内有胃肠道梗阻及活动性炎症性肠病者。
16. 首次用药前 28 天内接受过大手术或有创干预治疗的参与者。或在研究期间有计划接受系统或局部肿瘤切除术。
17. 首次用药前 28 天内进行静脉化疗、生物大分子治疗或首次用药前14 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）进行了口服化疗、免疫治疗（例如白介素、干扰素、胸腺肽等）、激素治疗、小分子靶向治疗或任何试验干预。首次用药前 14 天内使用过具有抗肿瘤适应症的中药或中成药。
18. 首次用药前 14 天使用过 CYP3A4 强抑制剂或 CYP3A4 强诱导剂（具体见附录 13.6）。
19. 首次用药前使用过 UGT1A1 强抑制剂（具体见附录 13.6），洗脱期小于 5 个半衰期（适用于 Cohort 2）。
20. 参与者同时参与另一项临床研究，除非为观察性（非干预性） 临床试验或处于干预性试验的随访期。
实验药物
盐酸希美替尼片，编号：HA1818
伊立替康脂质体，编号：HE072
重组人源化抗 HER2 单抗-MMAE 偶联药物注射液，编号：DP303c
DP303c 联合希美替尼剂量递增阶段：剂量递增阶段的主要研究目的是初步评估 DP303c 联合希美替尼治疗局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的安全性和耐受性，并确认进入 RCT 阶段的给药方案。
基于 DP303c 注射液和希美替尼既往临床研究结果，剂量递增阶段预设 4 个剂量组如下：
第一剂量组治疗方案：DP303c 注射液 2 mg/kg，Q3W；希美替尼片 4 mg，QD，服药 3 周，停药 1 周，Q4W。第二剂量组治疗方案：DP303c 注射液 2 mg/kg，Q3W；希美替尼片 6 mg，QD，服药 3 周，停药 1 周，Q4W。第三剂量组治疗方案：DP303c 注射液 2 mg/kg，Q2W；希美替尼片 6 mg，QD，服药 3 周，停药 1 周，Q4W。第四剂量组治疗方案：DP303c 注射液 3 mg/kg，Q3W；希美替尼片 6 mg，QD，服药 3 周，停药 1 周，Q4W。剂量递增阶段遵循“3+3”原则，每组入组 3-6 例参与者：从第一剂量组开始，首先入组 3 例参与者，首次用药后进行为期 28 天的 DLT观察，若 3 例参与者均未出现 DLT，则进行下一剂量组研究；如 1 例参与者出现 DLT，则在该水平继续增加 3 例参与者，如不再出现 DLT，可进入下一剂量组，如仍出现 D+LT，则终止剂量爬坡；如 2 例或 2 例以上参与者出现 DLT，则终止剂量爬坡（参考图 1-1 临床试验示意图）。
