所有受试者必须符合以下所有入选标准才有资格入组研究。
1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或复发性（不适合多学科综合治疗的 IIIB 期）或转移性（IV 期）NSCLC
2. 必须符合以下 2 个标准之一：a. 根据 FoundationOne® CDx、FoundationOne® Liquid CDx 或 Oncomine™ Dx Target Test 检测为阳性结果的 ROS1 融合。检测必须按照产品使用说明书（IFU）进行。b. 经过不同检测（包括聚合酶链反应[PCR]、二代测序[NGS]或荧光原位杂交[FISH]，而不是免疫组化[IHC]）记录的 ROS1 融合，且具有足够的组织可用于中心实验室检测（最低要求见研究相关手册）。随机分组前无需中心实验室检测阳性结果的确认。
3. 根据 RECIST v1.1 标准，至少具有 1 个可测量病灶（即靶病灶）
4. 允许纳入既往脑转移或软脑膜转移，如果研究基线时无症状或偶然确诊。如果受试者因CNS 转移出现神经系统症状或体征，受试者需要在入组前至少 7 天完成局部治疗（手术和/或放疗），并且临床稳定，无需增加皮质类固醇剂量或使用抗惊厥药来控制症状。
5. 年龄≥ 18 岁（或根据当地法规要求≥ 20 岁）。
6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0-1。
7. 预期寿命≥3 个月。
8. 足够的器官功能，符合以下标准：a. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）：≤ 3.0 ×正常值上限（ULN）（合并肝脏转移的受试者≤ 5.0 × ULN）b. 血清总胆红素：≤ 1.5 × ULN（Gilbert 综合征受试者≤ 3.0 × ULN）c. 中性粒细胞绝对计数：≥ 1500/μLd. 血小板计数：≥ 75,000/μLe. 血红蛋白：≥ 9.0 g/dLf. 肌酐清除率估计值（CLcr）≥ 45 mL/min，使用标准方法计算（例如，Cockcroft-Gault 公式，即 CCr = {（（140 -年龄）×体重）/（72 × SCr）} × 0.85（如果为女性受试者）[4]
9. 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0），既往抗肿瘤治疗引起的所有毒性已恢复至≤ 1 级，或在随机分组时已恢复至既往基线水平。注：如果毒性不可逆，则允许发生> 1 级治疗相关脱发；如果毒性不可逆，则允许发生 2 级治疗相关周围神经病。
10. 符合以下任一标准的男性和/或女性受试者：a. 对于男性受试者（不考虑手术绝育[输精管切除术]）：同意在研究干预期间和试验用药物末次给药后至少 90 天内使用有效的避孕方法或同意完全禁欲。b. 对于女性受试者：筛选前至少 1 年内无月经或有手术绝育记录。有生育能力的女性（WOCBP）受试者必须同意同时使用 2 种高效避孕方法，或同意从签署知情同意至试验用药物末次给药后 45 天内完全禁欲、无性生活。还应记录使用激素治疗进行避孕的情况。
11. 对于所有 WOCBP 受试者，必须在开始研究治疗前 7 天内获得妊娠试验阴性结果。无生育能力的女性受试者必须符合以下至少 1 项标准：a. 达到绝经后状态，定义如下：无其他病理或生理原因，连续至少 12 个月停止规律月经；可通过血清卵泡刺激素（FSH）水平确认绝经后状态。b. 有记录接受过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术。c. 经医学证实的卵巢衰竭。所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均视为 WOCBP。
12. 受试者自愿并能够提供书面知情同意书。
13. 受试者自愿并能够遵守研究计划访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。如果受试者符合以下任意一条排除标准，则无资格参加研究：
1. 既往接受过试验性抗肿瘤药物治疗 NSCLC。
2. 既往接受过任何 TKI，包括 ROS1 靶向 TKIs。
3. 接受免疫检查点抑制剂治疗局部晚期或转移性疾病。
4. 既往接受过超过 1 种以上全身抗肿瘤治疗方案用于治疗局部晚期或转移性疾病。注：如果全身抗肿瘤治疗方案至少使用 1 个周期，则将计为一个治疗方案。用作维持治疗的新抗肿瘤药物将计为新的治疗方案。如果在随机分组前< 12 个月完成（新）辅助治疗，则新辅助或辅助全身抗肿瘤治疗将计为一个既往治疗方案。
5. 随机分组前 14 天内接受过化疗或放疗。允许随机分组前至少 7 天以上进行立体定向放射外科（SRS）、立体定向体部放疗和胸部和脑部以外的姑息性放疗。
6. 随机分组前 28 天内接受过大手术。允许进行小手术操作，如导管置入或微创活检。
7. 筛选时存在症状性 CNS 转移（脑实质或软脑膜），或无症状性疾病在随机分组前 7 天内需要增加皮质类固醇剂量以控制症状。允许既往无 CNS 转移体征或症状史但接受预防治疗性类固醇或抗惊厥药治疗的受试者入组。注：如果受试者因 CNS 转移导致神经系统症状或体征恶化，则受试者需要在随机分组前完成局部治疗且神经功能稳定（无需增加皮质类固醇剂量或使用抗惊厥药）至少 7 天以上。
8. 存在脊髓压迫（症状性或无症状，并经放射学影像证实）。允许患有软脑膜疾病且无脊髓压迫的受试者加入研究。
9. 随机分组前 28 天内存在控制不佳的胸腔、腹腔或心包积液，指伴有需要持续引流的恶性积液（每月一次或更多次引流）。
10. 诊断为 NSCLC 以外的其他原发性恶性肿瘤，以下情况除外：经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌；经过根治性治疗的非转移性前列腺癌；或患有其他原发性恶性肿瘤且自其他原发性恶性肿瘤诊断后至少 3 年明确无复发的受试者。
11. 随机分组前 6 个月内患有具有临床意义的心血管疾病：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、接受冠状动脉/外周血管内治疗、心脏衰竭或脑血管疾病（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞、深静脉血栓或其他有临床意义的严重血栓。12. 已知患有控制不佳的高血压病史。入组研究时，高血压受试者应接受控制血压的治疗。
13. 随机分组前 6 个月内持续存在≥ CTCAE 2 级的心律不齐、任何级别的控制不佳的房颤、或采用 Fredericia 公式经心率校正的 QT 间期（QTcF）> 470 毫秒（女性）或 QTc>450 毫秒（男性），或症状性心动过缓< 45 bpm；受试者接受已知与尖端扭转性室性心动过速（TdP）发生相关的药物治疗（附录 5[第 19.5 节]）。
14. 患有活动性和具有临床意义的细菌、真菌或病毒感染，包括但不限于乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、已知 HIV 或 AIDS 相关疾病。但是，允许以下情况：a. 接受 HCV 或 HIV 治疗且在随机分组至少 1 个月前未检测到病毒载量的受试者。b. 已知 HBV 感染的受试者：i.既往 HBV 感染（定义为乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性且乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阴性）或 HBV 感染痊愈；或ii.非活动性 HBV 携带状态（定义为 HBsAg 阳性，ALT 和 AST 正常，血浆中 HBVDNA < 200 IU/mL 或< 1000 拷贝/mL）。注：对于处于非活动性 HBV 携带状态或 HBV 感染痊愈的受试者，可能存在 HBV再激活的风险，应考虑抗 HBV 预防治疗。
15. 现患或具有间质性肺病（ILD）、药物相关肺炎或需要类固醇治疗的放射性肺炎病史。
16. 随机分组前 14 天内使用已知的 CYP3A4/5 诱导剂、中效或强效 CYP3A 抑制剂或 P-糖蛋白诱导剂或抑制剂的食物或药物或长效强胃酸抑制剂。关于 CYP3A 抑制剂和诱导剂信息参见附录 4（第 19.4 节）。
17. 处于妊娠期或哺乳期。
18. 已知或疑似对 taletrectinib 或其辅料过敏。
19. 已知或疑似对克唑替尼或其辅料过敏。
20. 患有可能影响研究药物口服吸收的吸收不良综合征或其他胃肠道（GI）疾病或状况。
21. 患有研究者认为可能损害受试者安全或干扰药物安全性评价的任何状况或疾病。
本研究是一项在肿瘤组织检出 ROS1 融合（即，ROS1+）且既往未接受过 ROS1-TKI治疗（即，ROS1-TKI 初治）的 NSCLC 患者中开展的 III 期、随机、开放、多中心研究。根据流程图中所示的研究设计（图 1）：将约 138 例 ROS1-TKI 初治的 ROS1 + NSCLC 患者按 1:1 随机分配至 2 个研究组：• A 组：taletrectinib 600 mg 每日一次（QD）口服，单药治疗，连续给药；• B 组：克唑替尼 250 mg 每日两次（BID）口服，单药治疗，连续给药。每 28 天为一个治疗周期。受试者将按基线是否存在颅内转移（是与否）和因局部晚期或转移性疾病既往是否接受过化疗（是与否）进行分层。出于分层目的，既往接受过化疗定义为针对局部晚期或转移疾病完成≥ 1 个周期的全身化疗。受试者将持续接受治疗，直至出现经 BIRC 评估的疾病进展（PD）、不可耐受的毒性或符合其他终止治疗标准。对于 B组经 BIRC 确认疾病进展的符合叉治疗条件的受试者，根据研究者的判断并经申办方批准，允许受试者从 B组（克唑替尼）交叉至taletrectinib 组。接受交叉治疗的受试者需符合以下条件：
1. 受试者疾病进展经 BIRC 评估确认 PD。
2. 在交叉治疗第 1 周期第 1 天，克唑替尼导致的 AE（脱发除外）必须改善至 CTCAE（第5.0 版）≤ 1 级或已恢复至基线水平。
3. 受试者在交叉治疗第 1 周期第 1 天的 ECOG 评分为 0-1。
4. 受试者在参加本研究 B 组期间未接受克唑替尼药物以外的全身抗肿瘤治疗。
5. 如果受试者接受过姑息性放疗，放疗剂量应不超过 30 Gy，且需在交叉治疗第 1 周期第1 天前≥ 7 天完成。
6. 如果 PD 是由于新发脑转移或脑转移进展所致，要求为无症状性脑转移或经局部治疗后神经功能稳定。
7. 根据入组资格审核标准中的实验室检查要求，提示受试者具有足够的器官功能。研究者应基于受试者的安全和耐受性根据临床判断给予暂停给药和/或降低剂量。方案中描述了针对药物相关毒性进行的 taletrectinib 剂量调整标准。根据产品的处方信息，包括但不限于克唑替尼（赛可瑞® USPI，SmPC，Pfizer, Inc.）的美国处方信息（USPI）或欧洲药品管理局（EMA）产品特征概要（SmPC），B 组中克唑替尼的剂量调整标准详见方案第 7.4.2.2 节。研究期间可使用对症支持治疗处理可能出现的症状和潜在基础疾病。对于具有 CNS 病灶且需要局部放疗（例如立体定向放射外科治疗[SRS]）的受试者，经研究者决定并经申办方同意后，允许其在适当暂停用药后继续接受研究药物治疗。研究期间禁止使用以下合并用药或程序：
1. 任何其他全身性抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗药物、免疫治疗、生物反应调节剂（不包括生长因子）、放射治疗和/或全身性激素治疗（用于已有病灶的姑息性或症状控制的局部治疗除外，如 SRS，根据研究者的判断需要暂停研究治疗）。允许使用激素避孕药；
2. 使用任何其他试验用药物或器械；
3. 已知与发生尖端扭转型室速（TdP）相关的药物。应避免但不禁止使用可延长 QT 间期但尚不清楚是否与 TdP 相关的药物；
4. 需要住院治疗的广泛性手术（如果需要紧急手术，受试者可暂停治疗 14 天）；
5. 合并使用已知强效与中效 CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂的食物或药物。
6. 合并使用长效强胃酸抑制剂，如质子泵抑制剂与 H2 受体阻断剂。
试验药物
名称：taletrectinib
剂量：600 mg QD
给药方式：口服（200 mg 胶囊）
