入选标准
所有候选受试者必须符合以下所有标准方可入选本研究：
1. 受试者自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（InformedConsent Form, ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；须在开始任何一项研究相关但不属于受试者疾病标准治疗的检查或程序前获得知情同意；
2. 年龄≥18 岁的受试者；
3. ECOG 评分为 0-2 分；
4. 根据 IMWG 诊断标准（附件 2）有初次诊断为 MM 的检查证明资料；
5. 根据以下任一标准确定筛选时存在可测量病灶：• 血清单克隆副蛋白（M-蛋白）水平≥1.0 g/dL 或尿 M 蛋白水平≥200 mg/24 小时；或• 血清或尿液中无可测量病灶的轻链型多发性骨髓瘤*：血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL 且免疫球蛋白 κ/λ 游离轻链比异常；*研究的特定定义：仅有 FLC 可测量的多发性骨髓瘤，血清或尿 M 蛋白水平均未达到可测量标准；
6. 接受过一种 PI 和一种 IMiD（除外沙利度胺）治疗；
7. 既往接受过至少 3 线多发性骨髓瘤治疗，每线治疗至少有 1 个完整治疗周期，除非对治疗方案的最佳缓解状况记录为疾病进展（根据 IMWG 标准确认为 PD）；• 在最近一次治疗过程中或之后，根据研究者参考 IMWG 标准的疗效评估，必须存在有检查资料证明的 PD。疾病无缓解是指治疗期间未能达到微小缓解或出现疾病进展（PD）。另外，在前 6 个月内有疾病进展（如上）证据且随后在最近一线治疗中表现出难治或无缓解的受试者可以入选研究；
8. 预期生存期≥3 个月；
9. 筛选期临床实验室数值符合以下标准，可重复进行一次实验室检查，以确定受试者是否有资格参加研究：血常规：• 血红蛋白≥6.0 g/dL（实验室检查前 7 天内没有输注过红细胞[RBC]；允许使用重组人红细胞生成素）。对于在筛选时符合入选标准的受试者，允许在筛选时首次血液学检查后进行红细胞输注，以维持血红蛋白水平≥6.0 g/dL。• 血小板≥50×109/L（实验室检查前 7 天内必须未接受过输血支持）。• 淋巴细胞计数≥0.3×109/L。• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×109/L（允许使用过生长因子支持，但在实验室检查前 7 天内必须未接受过支持治疗）。血生化：• AST 和 ALT≤3.0×正常上限（ULN）。• 肌酐清除率≥30 mL/min/1.73 m2，根据肾脏疾病膳食改良公式计算（见附件 5）或 24 小时尿液采集结果。• 总胆红素≤2.0×ULN；先天性胆红素血症受试者除外，例如 Gilbert 综合征（在这种情况下，要求直接胆红素≤1.5×ULN）。• 校正 血 清 钙≤12.5 mg/dL（≤3.1 mmol/L）或 游 离 离 子 钙≤6.5 mg/dL（≤1.6mmol/L）。
10. 有生育能力的女性在筛选时和首次接受环磷酰胺和氟达拉滨治疗前的高敏感性血清妊娠试验（β 人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）必须为阴性；
11. 有生育能力的女性必须遵守下列要求：• 受试者必须同意采用一种高效的避孕方法（持续和正确使用的年失败率＜1％），并同意在从签署知情同意书（ICF）至接受 CAR-T 细胞制剂输注后 1年内持续使用一种高效的避孕方法。高效避孕方法包括：非使用者依赖性方法：1) 可抑制排卵的植入式孕激素避孕药；2) 宫内节育器（IUD）；宫内激素释放系统；3) 性伴侣输精管切除；– 使用者依赖性方法：1) 可抑制排卵的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服、阴道用以及经皮给药；2) 可抑制排卵的孕激素避孕药（口服或注射剂）。• 除了高效避孕方法外，男性受试者应：– 从签署 ICF 至接受 CAR-T 细胞制剂输注后 1 年内，与有生育能力的女性有性生活时，必须同意使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳剂/栓剂）；– 与孕妇有性生活时必须使用避孕套。女性和男性必须同意在研究期间以及接受 CAR-T 细胞制剂输注后 1 年内不得捐赠卵子（卵细胞、卵母细胞）或精子。注：激素避孕药可能会与研究治疗发生相互作用，从而降低避孕效果。
4.2 排除标准
任何符合下列任一标准的候选受试者都将被排除出本研究：
1. 既往接受过靶向 GPRC5D 和/或 CD19 靶点的 CAR-T 或者抗体治疗。
2. 被诊断为或治疗过除多发性骨髓瘤之外的其他侵袭性恶性肿瘤，但以下情况除外：• 接受过根治性治疗的恶性肿瘤，且在入组前≥2 年内无已知活动性疾病；或• 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，现无疾病证据。
3. 既往接受过如下抗肿瘤治疗（单采成分血前）：• 在 21 天内使用单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤。• 在 14 天内或至少 5 个半衰期内（以更短时间为准）接受过靶向疗法、表观遗传治疗或试验性药物治疗，或使用过侵入性的试验性医疗器械。• 在 14 天内接受细胞毒性治疗。• 在 14 天内接受蛋白酶体抑制剂治疗。• 在 14 天内接受放疗。 但如果放射野覆盖≤5%的骨髓储备，则无论放疗结束日期是哪天，受试者都有资格参加研究。在 7 天内接受免疫调节剂治疗。
4. 除了脱发或周围神经病变之外，既往抗肿瘤治疗的毒性必须好转至基线水平或≤1级（除外入选标准中的血常规及生化指标）。
5. 出现下列心脏疾病：• 纽约心脏协会（NYHA）III 期或 IV 期充血性心力衰竭。• 入组前≤6 个月发作过心肌梗死或接受过冠状动脉旁路搭桥（CABG）。• 有临床意义的室性心律失常，或不明原因晕厥病史，非血管迷走神经性或不是由于脱水所致。• 有严重非缺血性心肌病病史。• 经超声心动图或多门电路探测（MUGA）扫描评估（在单采成分血前≤8 周内进行），心脏功能受损（LVEF＜45％）。
6. 在单采成分血前 7 天内累积使用的皮质类固醇的等效剂量≥70 mg 泼尼松。
7. 接受过以下任一治疗：• 为治疗多发性骨髓瘤，接受过同种异体干细胞移植。• 单采成分血前≤12 周内接受过自体干细胞移植。
8. 已知活动性中枢神经系统（CNS）受累或有该病史，或表现出多发性骨髓瘤脑膜/脊髓膜受累的临床体征。
9. 在签署 ICF 前 6 个月内发生卒中或癫痫发作（除外陈旧性腔隙性脑梗死）。
10. 需要吸氧才能维持充分的血氧饱和度（≥95%）。
11. 无法控制的糖尿病，定义为空腹血清葡萄糖>1.5 倍 ULN。
12. 筛选时患有华氏巨球蛋白血症、POEMS 综合征或原发性 AL 淀粉样变性。
13. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）、丙型肝炎抗体（HCV-Ab）、丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）任一指标筛查呈阳性者。
14. 在单采成分血前 4 周内接种过减毒活疫苗。
15. 已知对 CAR-T 细胞制剂或其辅料（包括 DMSO）有危及生命的过敏反应、超敏反应或不耐受（参见研究者手册）
LCAR-M61S 细胞制剂
南京传奇生物科技有限公司自主开发了 CAR-T 细胞治疗平台，开发了针对 MM 的LCAR-M61S 细胞制剂。LCAR-M61S 细胞制剂是一种靶向 GPRC5D 的基因修饰自体 T细胞免疫疗法，该疗法通过编码嵌合抗原受体这一转基因操作对受试者的 T 细胞进行改造，使其能识别并清除表达 GPRC5D 的细胞。CAR-T 细胞一旦与表达 GPRC5D 的细胞结合，CAR 蛋白会转导 T 细胞激活信号，促使 T 细胞活化、扩增并清除靶细胞。产品非临床研究数据表明，LCAR-M61S 特异性强，安全性高，为 MM 患者提供了一种新的治疗方案。
南京传奇生物科技有限公司在单靶点 LCAR-M61S 细胞制剂基础上，进一步开发了靶向 GPRC5D 和 CD19 的双特异性自体 CAR-T 细胞免疫疗法——LCAR-M61D 细胞制剂。该细胞制剂同时表达识别 GPRC5D 的 CAR 和 CD19 靶点的 CAR。GPRC5D 的CAR 与 LCAR-M61S 的 CAR 相同，能够识别并清除表达 GPRC5D 的恶性细胞；CD19的 CAR 功能包括 1）识别和杀伤 CD19 阳性的 MM 前体细胞，更深程度的清除 MM，较少复发的风险；2）通过体内 CD19 阳性的 B 细胞不断激活 CAR-T，提高 CAR-T 细胞扩增水平 3）可以清除 CD19+Breg 细胞，解除肿瘤抑制微环境，达到增强肿瘤杀伤的目的。4）通过对 B 细胞的清除，可以有效减少 CAR-T 治疗过程中抗药抗体（Anti-drug antibody，ADA）的产生。因此，LCAR-M61D 细胞制剂作为一种双特异性 CAR-T，其利用双特异性抗体的特质，在治疗 MM 患者时，GPRC5D CAR 对 MM 细胞的清除，协同 CD19 CAR 对 MM 前体细胞的清除，更彻底地清除肿瘤细胞，有望减少疾病的复发，延长 MM 患者的生存期。同时靶向 CD19 可能通过有效清除 CD19+ Breg 达到解除肿瘤抑制微环境，增强肿瘤杀伤的目的，获得更好的疗效。
剂量和给药方案的选择原理
目前 CAR-T 细胞治疗临床研究中，输注方式主要为外周静脉输注。由于 LCAR-M61S 和 LCAR-M61D 细胞是活细胞悬液，故静脉给药是目前最佳给药方式。清除受试者的内源性淋巴细胞有助于促进回输至体内的 CAR-T 细胞扩增。故在细胞回输前，给予预处理方案（环磷酰胺 300 mg/m2 和氟达拉滨 30 mg/m2 每日 1 次，共 3次）。受试者的肌酐清除率为 30-70 mL/min/1.73 m2，或年龄≥70 岁，氟达拉滨剂量可降低至 25 mg/m2，环磷酰胺剂量可降低至 250mg/m2，具体实施方式依照受试者个人情况和研究者的判断进行调整。LCAR-M61S 或 LCAR-M61D 细胞制剂采用单次输注，输注安排在预处理方案开始后 5 至 7 天。对于 CAR-T 细胞制剂，在动物体内与人体内的细胞动力学差异很大，不能直接由动物试验推导出人体临床试验的给药安全剂量，因此本品的临床试验中所用剂量需要更多地参照现有的同类产品的临床试验数据和经验，以更好地确保受试者用药安全。
