受试者人群
11入选标准
所有候选受试者必须符合以下所有标准方可入选本研究:
受试者自愿参加临床研究:完全了解、知情本研究并签署知情同意书 (Informed Consent FormICF):愿意遵循并有能力完成所有1.试验程序:须在开始任何一项研究相关但不属于受试者疾病标准治疗的检查或程序前获得知情同意;
年龄=18 岁的受试者:2
3.ECOG 评分为 0-1分:
4根据IMWG诊断标准(附件2)有初次诊断为MM的检查证明资料:5.根据以下任一标准确定筛选时存在可测量病灶:
· 血清单克隆副蛋白(M-蛋白)水平21.0 g/dL或M蛋白水平>200 mg/24 小时;或
· 血清或尿液中无可测量病灶的轻链型多发性骨髓瘤”:血清免疫球蛋白游离轻链210 mg/d 且免球蛋白 游离轻链比异常:研究的特定定义:仅有 FLC 可测量的多发性骨髓瘤，血清或尿 M 蛋白水平均未达到可测量标准:
6.接受过一种 PI和一种 IMiD《除外沙利度胺)治疗:
7.既往接受过至少3线多发性骨瘤治疗，每线治疗至少有 1 个完整治疗周期，除非对治疗方案的最佳缓解状况记录为疾病进展(根据IMWG标准确认为 PD);在最近一次治疗过程中或之后，根据研究者参考 IMWG 标准的疗效评估，必须存在有检查资料证明的 PD。疾病无缓解是指治疗期间未能达到微小缓解或出现疾病进展(PD)。另外，在前 6 个月内有疾病进展(如上)证据且随后在最近一线治疗中表现出难治或无缓解的受试者可以入选研究:
预期生存期23 个月:8
9.筛选期临床实验室数值符合以下标准，可重复进行一次实验室检查，以确定受试者是否有资格参加研究:血常规:
血红蛋白26.0 g/dL(实验室检查前 天内没有输注过红细胞RBC1:允许使用重组人红细胞生成素)。对于在筛选时符合入进标准的受试者，允许在筛选时首次血液学检查后进行红细胞输注，以维持血红蛋白水平26.0 g/dL。
血小板250x10”L(实验室检查前 7天内必须未接受过输血支持)。
淋巴细胞计数>0.3x10L。
中性粒细胞绝对计数(ANC)0.75x10(允许使用过生长因子支持，但在实验室检查前 7天内必须未接受过支持治疗).血生化:
AST和 ALTS3.0x正常上限(ULN)
肌清除率230 mL/min/1.73 m，根据脏疾病食改良公式计算(见附件5或24 小时尿采集结果
总胆红素2.0xULN;先天性胆红素血症受试者除外，例如 Gilbert综合征(在这种情况下，要求直接胆红素1.5XULN)。校正血清钙<12.5 mg/dL (s31mmol/L)或游离离子钙<6.5 mg/dL (<1.6mmol/L)。
10.有生育能力的女性在筛选时和首次接受环磷酷胺和氟达拉滨治疗前的高敏感性血妊娠试验B 人毛膜促性腺激素-hCGJ)必
须为阴性;
11.有生育能力的女性必须遵守下列要求:
受试者必须同意采用一种高效的避孕方法(持续和正确使用的年失败率<1%)，并同意在从签署知情同意书(ICF)至接受 CAR-T 细胞制剂输注后 1年内持续使用一种高效的避孕方法。高效避孕方法包括:非使用者依赖性方法:1)可抑制排的植入式孕激素避孕药:2宫内节育器(IUD)，宫内激素释放系统:3)性伴侣输精管切除;
使用者依赖性方法:1) 可抑制排的复方(含激素和孕激素)激素避孕药:口服、阴道用以及经皮给药:2)可抑制排卵的孕激素避孕药《口服或注射剂)。
除了高效避孕方法外，男性受试者应:
从签署 1CF 至接受CAR-T 细胞制剂输注后1年内，与有生育能力的女性有性生活时，必须同意使用屏障避孕法(例如避孕套加杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳剂/栓剂);
与孕妇有性生活时必须使用避孕套。
女性和男性必须同意在研究期间以及接受 CAR-T 细胞制剂输注后 1 年内不得捐赠卵子(细胞、卵母细胞)或精子。
注:激素避孕药可能会与研究治疗发生相互作用，从而降低避孕效果。
12
任何符合下列任一标准的候选受试者都将被排除出本研究:
1，既往接受过靶向 GPRC5D 和/或 CD19 靶点的 CAR-T 或者抗体治疗。
被诊断为或治疗过除多发性骨髓瘤之外的其他侵袭性恶性肿瘤，但以下情况除外:2.接受过根治性治疗的恶性肿瘤，且在入组前>2 年内无已知活动性疾病:或
经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，现无疾病证据。"既往接受过如下抗肿瘤治疗(单采成分血前):
在 21 天内使用单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤。
在 14 天内或至少 5 个半衰期内(以更短时间为准)接受过靶向疗法、表观遗传治疗或试验性药物治疗，或使用过侵入性的试验性医疗器械。
在14 天内接受细胞毒性治疗
在14天内接受蛋白酶体抑制剂治疗。
在 14天内接受放疗。但如果放射野覆盖S5%的骨髓储备，则无论放疗结束日期是哪天，受试者都有资格参加研究。
在 7天内接受免疫调节剂治疗。
4.除了脱发或周围神经病变之外，既往抗肿瘤治疗的毒性必须好转至基线水平或≤1级(除外入选标准中的血常规及生化指标).出现下列心脏疾病:5e纽约心脏协会(NYHA)II期或IV 期充血性心力竭
#入组前<6个月发作过心肌梗死或接受过冠状动脉旁路搭桥(CABG)。
有临床意义的室性心律失常，或不明原因晕厥病史，非血管迷走神经性或不是由于脱水所致。e
有严重非缺血性心肌病病史.
· 经超声心动图或多门电路探测(MUGA) 扫评估(在单采成分血前8 周内进行)心脏功能受(LVEF45%)。6.在单采成分血前 7天内累积使用的皮质类固醇的等效剂量270 mg 泼尼松7.接受过以下任一治疗:
·为治疗多发性骨髓瘤，接受过同种异体干细胞移植
单采成分血前≤12 周内接受过自体干细胞移植。.
已知活动性中枢神经系统(CNS)受累或有该病史，或表现出多发性骨髓瘤脑膜/髓膜受累的临床体征。8.
9. 在签署 ICF 前 6个月内发生中或发作(除外陈旧性腔隙性脑梗死)。
10.需要吸氧才能维持充分的血氧饱和度(295%)。
11.无法控制的糖尿病，定义为空腹血清葡萄糖>1.5倍ULN
12.筛选时患有华氏巨球蛋白血症、POEMS 综合征或原发性 AL 淀粉样变性
13.乙型肝炎表面抗原(HBSAg)乙型肝炎病脱氧核糖核酸 (HBV DNA)、丙型肝炎抗体(HCV-Ab)、丙型肝炎病核糖核酸(HCVRNA)、人类免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab) 任一指标筛查呈阳性者。
美国研究者Mailankody等报告，靶向GPRC5D的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法(MCARH109)证明，GPRC5D是多发性骨髓瘤(MM)的一个活性免疫治疗靶点。(N Engl J Med. 2022; 387:1196-1206. DOI: 10.1056/NEJMoa2209900)
靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR T细胞治疗对晚期骨髓瘤患者有效，但骨髓瘤常复发。GPRC5D已被确定为MM的免疫治疗靶点。临床前研究显示MCARH109有效。该项Ⅰ期剂量扩增研究入组多线治疗失败的MM患者(包括接受BCMA CAR T细胞治疗后复发的患者)，给予4个剂量水平的MCARH109治疗。
结果显示，共纳入17例患者，均接受了MCARH109治疗。最大耐受剂量被确定为150×106个CAR T细胞。在450×106个CAR T细胞的剂量水平上，1例患者发生了4级细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，2例发生了原因不明的3级小脑功能失调。12例接受25×106~150×106剂量的治疗，未见小脑功能失调、任何级别的ICANS或者≥3级的CRS。
全队列的缓解率为71%，25×106~150×106剂量队列的为58%。应答者包括接受过BCMA治疗的患者;全队列中10例此类患者中有7例缓解，25×106~150×106剂量队列6例此类患者中有3例缓解。
