入选标准
在签署ICF时年龄18-75周岁(含)的男性或女性;
ECOG PS评分0~1;
预期生存期 > 3个月;
经病理组织学/细胞学确认的手术无法切除,局部晚期或转移性的IIIb、IIIc、IV期NSCLC(根据AJCC第八版肺癌TNM分期系统),未经系统治疗或经过系统治疗的人群均可纳入;
基线时能够提供BRAF V600E突变的基因检测报告;
基线期至少有一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶(如果选择既往放疗部位病灶作为靶病灶,该病灶有明显进展依据);有足够的血液学和器官功能;
- 中性粒细胞计数绝对值(ANC)≥ 1.5×109/L,血小板计数(PLT)≥ 100×109/L,血红蛋白 ≥ 90 g/L
- AST/ALT ≤ 3.0×ULN,肝转移:AST和ALT≤ 5×ULN
- TBIL≤1.5×ULN,已知患有Gilbert综合症的受试者:TBIL≤3×ULN
- 肌酐≤ 1.5×ULN
- 白蛋白 ≥ 30 g/L
- 活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN
- 肌酸激酶(CK)≤ 1 ULN
- 肌酸磷酸激酶(CPK)以及(超敏)肌钙蛋白(cTnI/T)在正常范围内;
排除标准 -- 1
既往使用过BRAF和/或MEK抑制剂;
EGFR突变、ALK融合等其他驱动基因阳性患者;
首次给药前28天内接受过大分子单抗、免疫治疗、化疗;首次给药前14天内或5个半衰期内接受过小分子靶向抗肿瘤药物治疗(以较长者为准);首次给药前42天内接受过含亚硝基脲或丝裂霉素C的治疗;
有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫;
首次给药前7天内,研究期间仍需要继续使用方案禁止的影响细胞色素P450(CYP)同工酶(CYP2C9、CYP3A4)的强诱导剂、强抑制剂;
既往抗肿瘤及外科治疗史符合如下任意一条:
- 首次给药前4周内处于其他临床研究的治疗期;
- 首次给药前4周内接受过外科大手术或尚未从之前的有创操作中完全恢复(基线期肿瘤活检除外);
- 既往曾经使用过MEK抑制剂,包括但不限于曲美替尼、司美替尼、考比替尼、比美替尼,和/或BRAF抑制剂,包括但不限于维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼;
间质性肺炎;
•既往或目前有视网膜疾病,如:视网膜中央静脉阻塞(RVO)、视网膜动脉阻塞(RAO)、视网膜血管炎、视网膜毛细血管扩张症(Costs病)、视网膜色素上皮脱离(RPED)等;
•具有心血管风险病史或证据者,包括如下:
- 急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛或急性脑梗塞
- 冠状动脉血管成形术或首次给药前6个月内植入支架
- 临床显著不稳定的心律失常(心房颤动等)
- 纽约心脏学会(NYHA)标准定义的II级或更高级别的充血性心力衰竭;ECHO记录的心脏瓣膜形态异常(≥2级),
- 使用Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)≥ 480 msec
- 左室射血分数(LVEF)<55%
- 植入性除颤器
- 难治性高血压(至少三种降压药连续使用≥3个月,仍不能将血压控制在正常范围);
•人免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性、梅毒抗体(Anti-TP)阳性、丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且HCV-RNA阳性、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性且HBV-DNA阳性(HBsAg阳性需进一步检测HBV DNA,HBV DNA≥200 IU/ml,
或≥103拷贝数/ml);
•研究者判断,受试者存在严重或未控制的全身性疾病,不适合参加本研究或影响方案依从性,或对研究药物安全性、毒性、有效性的正确评估产生显著干扰。
2022年3月25日,诺华宣布,双靶向联合治疗药物甲磺酸达拉非尼胶囊(商品名:泰菲乐)和曲美替尼片(商品名:迈吉宁)获我国国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。以前讲过太多的针对肺癌EGFR、ALK基因突变的药物,对BRAF这个突变基因可能比较陌生。实际上,在基因检测基本套餐中,BRAF基因是必检基因。BRAF是人类重要的原癌基因,大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。目前已经知道的这个基因有30多种突变,其中BRAF V600E最为常见。关于肺癌病人的BRAF V600E突变的特点1.BRAF V600突变在非小细胞肺癌相对少见,大约在2%-3%,属于罕见突变。2.BRAF突变多见于肺腺癌,而在吸烟的肺腺癌患者中较为常见,这与EGFR和ALK基因突变有所不同。3.BRAF突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用,所以,BRAF突变代表了肿瘤侵袭性强,预后差。4.BRAF突变的晚期肺癌患者化疗及免疫治疗效果均不理想,中位总生存期(OS)13.6~13.8个月最初科学家发现黑色素瘤中BRAF突变发生率很高,绝大多数研究都是在恶性黑色素瘤中,并研制出了针对黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉菲尼和曲美替尼。这种双靶组合采用全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂;曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂,两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点,从而达到1+1>2的作用。随着研究深入,作为第一大的肺癌病人如果存在BRAF突变,使用BRAF抑制剂是否同样能发挥作用?II期临床NCT1336634研究结果就显示,达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌,客观缓解率达64%,中位PFS为10.9月,中位DOR为10.4个月。