主要预筛标准
1. 18岁≤年龄≤70岁;
2. 东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤1分,预计生存期≥12周;
3. 无标准治疗方案或对标准治疗方案无效或不耐受的晚期实体瘤患者,或拒绝标准治疗;
4. 可测量病灶≥1个(根据RECIST v1.1标准);
5. 既往接受过1种长期或≤2种短期VEGF/FGFR抑制剂治疗的患者,入组前需要停药至少4周或5倍半衰期(以时间长者为准);(注:以前用过安罗非尼,索拉非尼或仑法替尼可以接受入组,但是需要注意的是病人用这些药时的耐受性,特别是可能滞后的副反应)
6. 血压控制良好(单药降压,血压≤140/90mmHg),首次给药前1周内所用降压药物保持稳定;
7. 使用研究药物前7天内,实验室检查符合下列标准:血常规(在研究药物给药前14天内未接受过输血、促红细胞生成素[EPO]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或其他医学支持治疗)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10 9 /L 血红蛋白 ≥90g/L血小板计数 ≥120×10 9 /L肾脏血清肌酐 ≤1.5×正常范围上限(ULN);血清肌酐>1.5×ULN时,肌酐清除率需≥60mL/min (根据Cockcroft-Gault公式估算)尿蛋白 <++肝脏总胆红素 ≤1.5×ULN 白蛋白 ≥2.8 g/dLAST(SGOT)和ALT(SGPT) ≤2.5×ULN;或≤5×ULN(对于肝癌或肝转移患者)凝血(在研究药物给药前14天内未接受过抗凝治疗)国际标准化比值(INR)或凝血酶原(PT) ≤1.5×ULN 部分活化凝血活酶时间(APTT) ≤1.5×ULN可能出现的主要毒性:(参照类似药物仑伐替尼中文药物说明书)
• 常见不良反应(≥20%的病人有可能会发生以下不良反应):高血压、蛋白尿、腹泻、疲乏、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症和恶心。
• 一般不良反应(≥5%,但<20% 的病人有可能会发生以下不良反应):呕吐、便秘、腹水、口腔黏膜炎、发热、外周水肿、头痛、肝脏毒性(包括血胆红素升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高等)、皮疹、肾功能损伤/肾衰竭、QT间期延长。
• 其他不良反应 (≤5%):心脏功能障碍(0.6%),动脉血栓栓塞(2.3%),胃肠穿孔和瘘形成(1.9%),低钙血症(1.1%)。
• 实验室AE:血小板计数减少、凝血指标异常、血钾降低、甲功激素水平变化、甘油三酯升高、胆固醇升高等。
研究流程
• Cycle0为单次给药,仅C0D1早上给药(给药量为每日总量的一半),随后采集PK血样;Cycle1及之后给药周期均为21天(D1~D14给药,D15~D21停药),重复周期给药,直至出现疾病进展、或不可耐受毒性、或受试者撤回知情同意书并中途退出试验,结束用药;
• Cycle3开始,仅需完成第 14±1天的访视 。试验过程中,若出现需要关注的安全性事件,由研究者酌情增加计划外访视;
• 疗效评估(影像学):Cycle2开始,随后每6周评估1次(偶数周期) 。研究进展
• 已完成第3剂量组DLT观察,正在进行第4剂量组(7.5mg/天),未发生DLT;
• 已进行临床试验的14例受试者,均观察到一定的有效性 。
研究背景
• YP01001为VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4和RET为主的多激酶抑制剂,对VEGR的抑制活性与仑伐替尼相当,对FGFR,RET的抑制活性比仑伐替尼高;
• 已经批准在中国上市的类似的小分子药物有:仑伐替尼、安罗替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、多纳非尼等;
• 已经批准在美国上市的类似的小分子药物还包括:厄达替尼、BLU-667(普拉提尼)、LOXO-292(塞尔帕替尼)、卡博替尼、英菲格拉替尼、培美替尼等;
• 这些药物的主要适应症包括:胸腺癌(仑伐替尼日本获批适应症)、胆管癌、RET-肺癌、尿路上皮癌等晚期实体瘤;
• YP01001的临床有效性有可能为=仑伐替尼/安罗替尼,BLU-667 ,FGFR抑制剂的联合;
• 招募对象:无标准治疗方案或对标准治疗方案无效或不耐受的经组织学或细胞学确诊的胸腺癌或B3型胸腺瘤等晚期实体瘤患者
治疗方法
• 每日2次;禁食至少10h后,早上空腹用约240mL温水送服;约间隔12小时后再次口服药物;且服药前后1小时内禁饮食。
• 直至治疗终止事件发生(疾病进展、或不可耐受毒性、或受试者撤回知情同意书并中途退出试验)。
主要排除要求
1. 服用本研究药物前4周内:使用过其他临床试验研究药物;接受过其他任何抗肿瘤治疗(甲状腺激素替代治疗除外);使用过全身免疫抑制剂或全身性皮质类固醇
(≥10mg强的松或其当量的其它皮质类固醇);接受过除诊断或活检外的其他重大手术,或预期将在研究期间接受重大手术;
2. 服用本研究药物前4周或5个半衰期内(以哪个长为准),使用过CYP3A强抑制剂或强诱导剂、p-gp抑制剂;
3. 患有出血、凝血性疾病;服用本研究药物前6个月内,发生过血栓事件者,或使用抗凝药物者;(注:抗凝药物包括但不限于如华法林、低分子肝素,阿司匹林或同类药物)
4. 既往病史:以前接受过造血干细胞移植或实体器官移植(或计划在本研究期间接受上述移植);肝性脑病病史、肺间质纤维化病史、药物诱导的间质性肺疾病病史;神经或精神障碍史(包括癫痫或痴呆);消化道溃疡史;之前5年内或同时患有扩展瘤种之外的其它恶性肿瘤(此条目只针对剂量扩展研究阶段);
5. 现病史:Child-Pugh肝功能B或C级;出血、凝血性疾病;活动性肺炎;活动性感染疾病;活动性HBV或HCV感染,或HIV阳性;不可控的,或需引流的胸腔积液心包积液或腹水患者;瘘患者;严重的骨损伤;影响药物吸收的胃肠道疾病或其它吸收不良情况;急性胃肠道疾病(腹泻为主要症状);以前或现在有肿瘤的中枢神经系统转移;未能控制的甲状腺功能异常;其它任何严重或未控制的急慢性疾病或实验室检查异常,以及酗酒、药物滥用等。
6. 心功能:Ⅲ~Ⅳ充血性心力衰竭;入组前6个月内有心肌梗塞或不稳定性心绞痛,缓慢型心律失常,接受Ia和III类抗心律失常药的患者;QT/QTc间期延长者(QTcF:男性>450 ms,女性>470 ms);长QTc间期综合征家族史;左室射血分数(LVEF)≤50%;
7. 脑转移患者不考虑;