现阶段入组既往接受过TKI治疗失败的患者，同时EGFR或ALK突变的
受试者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：
1) 男性或女性，年龄 18～75 岁（含 18 岁和 75 岁）；
2) 能充分理解并自愿签署知情同意书，愿意且能够遵守临床研究和后续访视流程；
3) 剂量递增阶段• NSCLC （同时满足以下条件）a. 经过组织学或细胞学确诊的非鳞状非小细胞肺癌（Nonsq-NSCLC）；b. 不适合手术切除，复发、转移、局部晚期；c. 对表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(ALK)易位的 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物敏感性突变的患者，在经过 TKI 药物靶向药物的标准治疗后出现了疾病进展，或不耐受 TKI 药物靶向药物的标准治疗；d. 没有已知的 ROS 原癌基因 1(ROS1) 、神经源性酪氨酸受体激酶 (NTRK)、原癌基因 B-raf (BRAF)、RET 突变或其他致癌驱动基因的突变，针对上述基因突变有已经批准上市的治疗药物(针对基因组改变有可治疗药物)。• EC（同时满足以下条件）a. 经过组织学或细胞学确诊的子宫内膜样癌（EC）；b. 不适合手术切除，复发、转移、局部晚期；c. 既往未接受过系统性化疗（不包括辅助治疗和新辅助治疗）；d. 经过研究者判断，相较紫杉醇和卡铂的化疗，联合 HB0025 可能有更好的获益；
4) 剂量扩展阶段• NSCLC（同时满足以下条件）a． 经过组织学或细胞学确诊的非鳞状非小细胞肺癌（Nonsq-NSCLC）或鳞状非小细胞肺癌（Sq-NSCLC），对于 Sq-NSCLC 分型为非中央型、肿瘤周围无大血管包绕、既往无咳血史；b. 不适合手术切除，复发、转移、局部晚期；c. 对表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(ALK)易位的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物敏感性突变的患者，在经过TKI 靶向药物的准治疗后出现了疾病进展，或不耐受 TKI靶向药物的标准治疗（仅适用于晚期 NSCLC 扩展队列 1 和队列 2，不适用队列 3-6）；d. 表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(ALK)易位的TKI 药物敏感性突变阴性（仅适用于晚期 NSCLC 扩展队列3 至 6，不适用队例 1 和 2）；e. 没有已知的 ROS 原癌基因 1(ROS1) 、神经源性酪氨酸受体激酶 (NTRK)、原癌基因 B-raf (BRAF)、RET 突变或其他致癌驱动基因的突变，针对上述基因突变有已经批准上市的治疗药物(针对基因组改变有可治疗药物)。f. 既往未接受过系统性化疗（不包括辅助治疗和新辅助治疗；f 条仅适用于晚期 NSCLC 扩展队列 3 至 6，不适用于队列 1和 2；队列 3 和队列 4 既往使用培美曲塞联合卡铂的辅助治疗患者复发时间需要≥12 个月；队列 4 和 5 既往使用紫杉醇联合卡铂的辅助治疗患者复发时间需要≥12 个月）。• EC（同时满足以下条件）a. 经过组织学或细胞学确诊的子宫内膜癌（EC）样癌；b. 不适合手术切除，复发、转移、局部晚期；c. 既往未接受过系统性化疗（不包括辅助治疗和新辅助治疗，辅助或新辅助治疗为紫杉醇联合卡铂的方案，需要在治疗后超过 12 个月复发）；
5) HB0025 首次给药前 4 周内未接受过放疗、靶向治疗、内分泌治疗、或免疫治疗、等抗肿瘤治疗或其他临床试验药物者（小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周或药物的 5 个半衰期内（以时间长的为准）；全身或局部姑息性放疗完成至少 4 周（在基线的肿瘤评估中，划定的靶病灶若不在局部的放疗区域可除外）；首次使用研究药物前 2 周内未系统使用（连续 2 周）有抗肿瘤适应症的中药；6) 至少存在 1 个可测量的肿瘤病灶（按照 RECIST 1.1 标准）；注：既往接受过局部治疗（例如，射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、局部放疗等）的病灶，除非有明确进展，否则不作为可测量病灶。
7) ECOG 为 0 或 1 分；
8) 预计生存期不少于 12 周；
9) 必需满足下列实验室指标：a) 绝对嗜中性粒细胞计数≥2.0×10⁹/L；b) 血小板计数≥75×10⁹/L；c) 血红蛋白≥90 g/L；注：以上三条要求采血前两周内未接受过任何血液成分及细胞生长因子支持治疗。d) 肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；e) 总胆红素≤1.5×ULN；f) 血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶
ALT）≤2.5×ULN；若研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT 和 AST≤5×ULN；g) 凝血酶原时间（PT）≤1.2×ULN，部分促凝血酶原激酶时间（APTT）≤1.2×ULN；h) 尿试纸检测结果显示尿蛋白<1+；尿蛋白≥1+，需满足 24 小时尿蛋白含量<1 g。
10) 既往治疗的毒性已恢复至 1 级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）；
11) 育龄女性和男性必须同意在签署知情同意书后，同意在研究期间及HB0025 末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性受试者在筛选期的妊娠试验结果必须为阴性。符合以下任何一项的受试者不能入组本研究：1) 出现中枢神经系统症状的脑转移；对于无症状脑转移受试者：接受相关治疗后影像学和神经学检查均处于稳定状态 4 周以上，若无影像学评估在糖皮质激素治疗下神经学检查处于稳定状态 4 周以上者，至少 2 周治疗剂量均≤10mg/天强的松或等剂量其它激素者，可以入组；2) 活动性自身免疫性疾病，或者筛选前 2 年内需要全身治疗的自身免疫疾病病史者包括甲状腺功能减退、Graves 眼病、桥本氏甲状腺炎或 I 型糖尿病等，但幼时哮喘或筛选前 2 年内未发作的过敏性哮喘可除外；3) 筛选前 2 周内接受>10mg/天强的松或等剂量的全身用糖皮质激素或其他免疫抑制剂。用以预防（如造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（如接触过敏原引起的迟发性超敏反应）的局部、眼内、关节内、鼻内或吸入性激素给药者允许入组；4) 存在以下任何一种感染：a)筛选前 2 周内活动性感染，需要接受抗生素治疗>7 天；b)活动性肺结核（根据病史判断）；c)HIV 抗体阳性者；d)活动性乙肝或丙肝。无症状乙肝病毒携带者（HBV DNA 滴度<1000 cps/mL 或 200 IU/mL）或者临床已治愈的丙肝（ HCV RNA 检测阴性）受试者允许组；e)筛选期间 qRT-PCR 或者抗原检测结果呈阳性的新冠病毒感染者；5) 既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管治疗，如抗 PD-(L)-1 抗体联合抗 VEGF、VEGFR 抗体或有抗血管作用的 TKI 类药
物如安罗替尼治疗等；6) 严重过敏史，既往发生过 3-4 级免疫相关不良事件（irAE）或导致停止治疗者（激素替代治疗可控制的 3 级内分泌异常除外）；接受其它单克隆抗体治疗时发生过 3-4 级过敏反应，或已知对蛋白质药物或重组蛋白、HB0025 药物组分和化疗药物组成成分过敏者；7) 即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥140mmHg 或舒张压≥90 mmHg）；
剂量递增研究阶段的主要目的是确定 HB0025 联合化疗的最大耐受剂量。采用“3+3 剂量递增”原则进行剂量递增，确定 MTD 或 DLT。剂量递增过程起始阶段中保持化疗方案剂量不变，探索 HB0025 目前已确认的单药治疗的安全的剂量 10mg/kg、20mg/kg 联合化疗方案在以下队列的安全性和耐受性：
HB0025 联合培美曲塞和卡铂治疗晚期 NSCLC：递增剂量 1：10mg/kg 的 HB0025 联合化疗（培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC 5 iv d1）；递增剂量 2：20mg/kg 的 HB0025 联合化疗（培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC 5 iv d1）；递增剂量-1：6mg/kg 的 HB0025 联合化疗（培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC5 iv d1）；递增剂量+1：15mg/kg 的 HB0025 联合化疗（培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂AUC 5 iv d1）；递增剂量 2+：30 mg/kg 的 HB0025 联合化疗（培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂AUC 5 iv d1）；注：递增剂量-1 仅在递增剂量 1 为 DLT 时进行；递增剂量+1，仅在递增剂量 2为 DLT 时进行。经过安全审查委员会（SRC）对疗效和安全性数据的评估，从受试者获益和风险角度，如有必要还有可能进行剂量 2+的递增。 HB0025 联合紫杉醇和卡铂治疗晚期 EC递增剂量 1：10mg/kg 的 HB0025 联合化疗（紫杉醇 175 mg/m² iv d1+卡铂 AUC 5 iv d1），计划招募晚期子宫内膜癌受试者。递增剂量 2：20mg/kg 的 HB0025 联合化疗（紫杉醇 175 mg/m² iv d1+卡铂 AUC 5 iv d1），计划招募晚期子宫内膜癌受试者。递增剂量-1： 6mg/kg 的 HB0025 联合化疗（紫杉醇 175 mg/m² iv d1+卡铂 AUC5 iv d1），计划招募晚期子宫内膜癌受试者。递增剂量+1： 15mg/kg 的 HB0025 联合化疗（紫杉醇 175 mg/m² iv d1+卡铂 AUC5 iv d1），计划招募晚期子宫内膜癌受试者。递增剂量 2+：30 mg/kg 的 HB0025 联合化疗（紫杉醇 175 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC5 iv d1）；注：递增剂量-1 仅在递增剂量 1 为 DLT 时进行；递增剂量+1，仅在递增剂量 2为 DLT 时进行。经过安全审查委员会（SRC）对疗效和安全性数据的评估，从受试者获益和风险角度，如有必要还有可能进行剂量 2+的递增。3+3 剂量递增规则:从起始剂量水平 1 首先入选 3 例受试者，进行 10mg/kg 的 HB0025联合化疗的安全性观察，第 1 周期（21 天内）为 DLT 评价期，如果观察到：1）无受试者发生 DLT 事件，在 SRC 审核后，将进行更高剂量（20mg/kg的 HB0025 联合化疗）的剂量递增；2）有≥2 例受试者发生 DLT 事件，则此剂量的 HB0025 联合化疗为DLT 剂量（注：仅在递增剂量 1 为 DLT 剂量，经过 SRC 审核后，将启动剂量-1 的递增；仅在递增剂量 2 为 DLT 剂量，经过 SRC 审核后，将启动剂量+1 的递增）；3）有≤1 例受试者发生 DLT 事件，将再入组 3 例受试者。若新入组的3 例受试者中在 21 天内：a)无受试者发生 DLT 事件，在 SRC 审核后，将进行更高剂量的（20mg/kg 的 HB0025 联合化疗）的剂量递增；b)若仍有至少 1 例发生 DLT 事件，则此剂量的 HB0025 联合化疗为 DLT 剂量。（注：仅在递增剂量 1 为 DLT 剂量，经过 SRC审核后，将启动剂量-1 的递增；仅在递增剂量 2 为 DLT 剂量，经过 SRC 审核后，将启动剂量+1 的递增）递增剂量 2 的递增重复上述 1）、2）、3）的步骤，若为安全剂量是否进行更高剂量的递增待定，若递增剂量水平 2 为 DLT 剂量，则下
一水平已经确认的安全剂量为 MTD 剂量（若此剂量的安全性确认为 3例受试者，则需要补足 6 例受试者进行安全性确认；或加上更高剂量水平无 DLT 发生的受试者满 6 例）；若递增剂量水平 2 为安全剂量，
若有必要，经过 SRC 评估同意后，可进行剂量 2+的剂量递增。若不再进行剂量 2+的剂量递增，剂量 2 的安全性确认，需要 6 例可进行安全性评价的受试者的安全性数据来确认，若 6 例受试者中 DLT 的发生≤
1 例，则此剂量为 MTD 剂量。在每个剂量的递增中，首先对第 1 例受试者进行治疗，之后等待至少 24 小时，如果第 1 例受试者未出现与治疗相关的安全性问题，再对后面的第 2 或 3 例受试者进行治疗。完成第 1 周期治疗（DLT 评价期）后，经研究者判断可能从联合给药中获益，受试者将继续完成治疗周期（第 2-4/5/6 周期的 HB0025联合化疗治疗）；如果无疾病进展、未出现不可耐受的毒性，受试者可继续接受 HB0025 单药的维持治疗周期，直至出现不可耐受毒性、疾病进展、受试者失访或死亡、受试者撤回知情同意、受试者接受其他全身系统抗肿瘤治疗（局部抗肿瘤治疗除外）或研究提前结束（以先发生者
为准）。基于目前在美国和中国开展的 I 期研究的数据，考虑 HB0025（10mg/kg Q3W）+化疗开始剂量递增。在研究过程中，可能基于当时所有获得的最新疗效和安全性数据，对递增的剂量水平和或给药频率进行调整（如 10mg/kg Q2W，16mg/kg Q3W）。 如果考察中间剂量或者其他治疗方案 （如不同给药频率），则可能会需要更多的受试者，届时申办方和研究者讨论后，将对方案进行适当修订和增加受试者数，在获得伦理委员会批注后实施。待剂量递增阶段的当前剂量水平确定安全后，申办方和研究者讨论后可以决定是否开始当前剂量 水平的扩展阶段。剂量扩展阶段（II 期）将在剂量递增过程中申办方和研究者选定的 1-2 个 2 期推荐剂量基础上，开展多中心、单臂研究，以评价不同 HB0025 联合化疗方案的有效性和安全性。每个给药方案队列扩展 20 例或 10 例受试者。如果某给药方案安全性或疗效不佳，则可能停止该给药方案队列入组，允许将受试者名额分配至其他给药方案队列（该队列可能会超过 20 例受试者）。剂量扩展阶段初步拟定扩展以下几个队列进一步观察 HB0025 联合化疗的安全性及 HB0025 联合化疗在晚期 NSCLC 和 EC 初步疗效。
晚期非小细胞肺癌适应症
1. 队列 1：TKI 治疗失败的 EGFR 敏感突变、ALK 融合基因敏感性突变的复发、转移、局部晚期非鳞非小细胞肺癌（Nonsq-NSCLC），10mg/kg 的 HB0025 联合培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC 5 iv d1，继续扩展约 20 例。
2. 队列 2：TKI 治疗失败的 EGFR 敏感突变、ALK 融合基因敏感性突变的复发、转移、局部晚期 Nonsq-NSCLC，20mg/kg 的HB0025 联合培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC 5 iv d1，继续扩展约 20 例。
3. 队列 3：既往未接受过化疗和免疫治疗的未携带 EGFR 敏感突变、ALK融合基因敏感性突变的，复发、转移、局部晚期Nonsq-NSCLC，10mg/kg 的 HB0025 联合培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC 5 ivd1，扩展约 10 例。
4. 队列 4：既往未接受过化疗和免疫治疗的未携带 EGFR 敏感突变、ALK融合基因敏感性突变的，复发、转移、局部晚期Nonsq-NSCLC，20mg/kg 的 HB0025 联合培美曲塞 500 mg/m 2 iv d1+卡铂 AUC 5 iv
d1，扩展约 10 例。
5. 队列 5：在子宫内膜癌完成相应水平的 HB0025 联合紫杉醇和卡铂的剂量递增后，在既往未接受过化疗和免疫治疗的未携带 EGFR 敏感突变、ALK 融合基因敏感性突变的，复发、转移、局部晚期鳞状非小胞肺癌（Sq-NSCLC），10mg/kg 的 HB0025 联合紫杉醇 175mg/m² iv d1+卡铂 AUC 5 iv d1，扩展约 10 例（先行导入 3 例受试者进行为期 3 周的 DLT 观察，若无 DLT 事件，继续入组其余 7 例受试者）。
6. 队列 6：在子宫内膜癌完成相应水平的 HB0025 联合紫杉醇和卡铂的剂量递增后，在既往未接受过化疗和免疫治疗的未携带 EGFR 敏感突变、ALK 融合基因敏感性突变的，复发、转移、局部晚期 Sq-
NSCLC，20mg/kg 的 HB0025 联合紫杉醇 175 mg/m² iv d1+卡铂AUC 5 iv d1，扩展约 10 例（先行导入 3 例受试者进行为期 3 周的DLT 观察，若无 DLT 事件，继续入组其余 7 例受试者）。
子宫内膜癌适应症：
1. 队列 1：既往未接受过系统性化疗的复发、转移、局部晚期子宫内膜癌，10mg/kg 的 HB0025 联合紫杉醇 175 mg/m² iv d1+卡铂 AUC5 iv d1，扩展约 20 例。
2. 队列 2：既往未接受过系统性化疗的复发、转移、局部晚期子宫内膜癌，20mg/kg 的 HB0025 联合紫杉醇 175 mg/m² iv d1+卡铂 AUC5 iv d1，扩展约 20 例。注：在以上适应症的所有扩展队列中，在剂量递增阶段若剂量水平 1（10mg/kg 的HB0025）为不耐受剂量，在扩展队列中将用剂量水平-1（6mg/kg 的 HB0025）进行替代，相应的剂量水平 2 将不在进行扩展；若剂量水平 2（20mg/kg 的 HB0025）为不耐受剂量，在扩展队列中将用已经证实的安全剂量水平+1（15mg/kg 的HB0025）对剂量水平 2 进行替代，以此类推。受试者接受 4-6 个周期 HB0025 联合化疗后，进入对应的 HB0025单药维持治疗直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、受试者撤回知情同意、受试者接受其他抗肿瘤治疗或研究提前结束（以先发生者为准）。
