受试者符合以下所有标准方可入选:
1. 能够理解本研究,并已签署知情同意书;
2. 病理确诊的晚期转移/复发鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌或胃腺癌;
3. 年龄≥18岁,≤75岁,男女不限;
4. 预期生存期≥3个月;
5. 东部肿瘤合作组(ECOG)体能评分为0-1;
6. 人类白细胞抗原(HLA)分型为HLA-A*11:01;
7. 肿瘤组织EBER检测阳性且LMP2A检测阳性;
8. 根据RECISTv1.1标准,至少有一个可测量病灶;
9. 受试者必须曾经充分接受临床指南推荐的系统治疗,并且治疗失败,具体要求为:
a) 受试者曾接受至少一个含铂类药物(顺铂或卡铂)的单药或联合治疗后进展;
b) 适合使用抗PD-1/L1药物的患者,曾接受至少一个含抗PD-1/L1药物(推荐药物包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)的单药或联合治疗方案后进展;
c) 局部晚期鼻咽癌受试者,首次治疗需要接受同步放化疗后进展,并且进展。而且研究者评估受试者不适合接受再次放疗治疗;
l 肺淋巴上皮瘤样癌:
a) 受试者曾接受标准全身治疗,包括至少一个含铂类药物(顺铂或卡铂)以及含抗PD-1/L1药物的联合或序贯治疗方案后进展,无论PD-L1的表达情况;
b)伴有驱动基因阳性突变患者,包括但不限于EGFR, ALK, ROS 1, BRAF V600E 和 NTRK,曾接受对应靶向药物治疗后进展,包括单药或者联合方案;
l 胃癌:
a) 曾接受至少一个含有紫杉醇类/伊立替康单药或者联合化疗方案后进展;
b) 伴HER2高表达受试者(定义为HER2 IHC染色3+,或FISH检测阳性),接受过抗HER-2单抗(曲妥珠单抗),或德曲妥珠单抗治疗后进展;
c) 适合使用抗PD-1/L1药物的患者,曾接受至少一个含抗PD-1/L1药物(推荐帕博利珠单抗)的单药或联合治疗方案;
1. 末次接受抗肿瘤药物,距离进行单采至少超过2周,或者5个半衰期,以较短时间为准;
2. 可以建立静脉通路进行单采,无相关禁忌症;
3. 从签署知情同意书至BRL03注射液回输后6月内同意采取有效的避孕措施,包括受试者(必须为非药物措施避孕)及其配偶。
4. 具有足够的器官和骨髓功能:
l 血常规:中性粒细胞(NEUT#)≥1.0x109/L,血小板(PLT)≥90x109/L,血红蛋白≥80g/L;
l 肝功能(无肝转移):天冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5xULN,丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5xULN,总胆红素(TBIL)≤1.5xULN;
肝功能(伴有肝转移或Gilbert’s综合征):天冬氨酸转氨酶(AST)≤5xULN ,丙氨酸转氨酶(ALT)≤5xULN,总胆红素(TBIL)≤2xULN;l 肾功能:肌酐清除率(CCR)≥60mL/min(Cockcroft-Gault公式);
凝血功能:国际标准化比率(INR)≤1.5xULN,活化部分凝血酶时间(APTT)≤1.5xULN;
受试者出现以下任何一项标准将不得被纳入研究:
1. 已知或怀疑对本研究中使用的任何一种药物过敏;
2. 既往抗肿瘤治疗的不良反应未恢复到CTCAE 5.0标准≤1级(脱发、2级或以下外周神经毒性等,研究者判断低安全风险的毒性除外);
3. 6个月内接受过继细胞免疫治疗(包括但不限于CAR-T,TCR-T等);
4. 证实有中枢神经系统转移伴临床症状体征。如经既往治疗后好转,研究者评估风险后可入组;
5. 证实有广泛肝转移(影像学估计肿瘤体积占肝总体积≥50%);
6. 除宫颈癌原位癌或皮肤基底细胞癌以及其他无病生存期超过5年的恶性肿瘤外,还有其他恶性肿瘤病史;
7. 临床活动性感染(除外单纯尿路感染、细菌性咽炎)等,或入组前14天内接受静脉抗感染药物治疗感染;
8. 乙肝或丙肝活动期(HBsAg阳性或HBcAb阳性,且HBV DNA≥104拷贝数或者≥2000IU/ml;HCV抗体阳性且HCV-RNA定量结果阳性,或HCV抗体阳性且HCV-RNA定量结果>正常值上限);艾滋病毒检测阳性,或梅毒抗体阳性;
9. 活动性,需要全身治疗的自身免疫性疾病史(包括但不限于:噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、原发性免疫缺陷、炎症性肠病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、自体溶血性贫血、类风湿性关节炎以及移植物抗宿主病等),除外仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退,以及仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病受试者;
10. NYHA心功能评分3或4级;
11. 其他严重的可能限制受试者参与此试验的基础疾病,包括:
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控制不良的高血压(服药后安静状态下收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg);
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控制不良的糖尿病:经规范使用胰岛素治疗后,空腹血糖水平仍高于11.1mmol/L;
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不稳定的心脑血管疾病:未控制的充血性心力衰竭、近6个月内出现心肌梗塞或不稳定型心律失常或不稳定性心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术;脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑栓塞、深静脉血栓等;
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控制不良的呼吸系统疾病:肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病等;
1. 长期需要使用≥10mg/天的强的松或同等剂量的其他糖皮质激素。肾上腺功能低下需要糖皮质激素替代的除外;
2. 受试者在清淋预处理前4周内经历过大手术或严重创伤,或预计在研究期间需要接受大型手术干预(即需要气管内麻醉辅助的手术);
3. 在接受筛选时已经怀孕或正在哺乳的有生育潜力的妇女(接受过绝育手术或绝经后至少2年的女性不被认为有生育潜力);
4. 清淋前及回输前评估,有生育潜力的女性受试者血清妊娠试验阳性;
BRL03注射液
BRL03注射液是一种通过慢病毒转导T细胞受体(TCR)的自体T细胞,特异性靶向EBV病毒的LMP2蛋白多肽序列,LMP2作为EBV病毒的休眠蛋白表达于多种EBV相关的恶性肿瘤细胞。BRL03细胞同时可以分泌抗程序性死亡受体-1(PD-1)蛋白的单链抗体(scFv),通过抑制PD-1/L1通路以增强抗肿瘤活性。
剂型:注射液
规格:包装于250mL冻存袋,规格为2.86x106~40x106 个BRL03细胞/mL,70mL/袋。
保存条件:保存于气相液氮中(温度≤-135°C,且>-196°C),最多12个月。以液氮运输(温度≤-150℃,且>-200℃)。复苏后活性可以保持3小时。
给药方法:单次静脉滴注
1.总体设计
本研究是一项评估BRL03注射液治疗EBV阳性晚期实体瘤的初步安全性和有效性的单中心,开放,非对照I期临床研究。本研究分为剂量递增期和剂量扩展期。剂量递增期将采用“3+3”剂量递增设计, 剂量扩展期研究部分基于剂量递增试验结果决定是否开展。
受试者在签署知情同意书后将大致经历2个时期:主要研究期和长期随访期。主要研究期包括筛选期、单采/细胞制备期、治疗和安全观察期以及短期随访期。
筛选期(21天):受试者在签署知情同意书后将会接受筛选检查,主要包括:HLA配型(HLA-A*11:01),肿瘤组织LMP2A表达,肿瘤影像学评估、身体基础状况,和主要器官功能,同时排除潜在的单采与细胞回输禁忌症。
单采期(7天):筛选合格的受试者将接受单采前检查,包括血常规、血生化和出凝血等以评估对单采操作的耐受。受试者将接受白细胞单采获得淋巴细胞用于制备BRL03注射液,制备时间约21天。
基线和清淋预处理期(D-5~D-1):接受BRL03注射液回输记为D0(第0天)。在获知BRL03注射液制备成功后,将安排受试者接受基线和清淋评估,包括肿瘤影像学评估、血常规、血生化等以评估受试者对清淋预处理的耐受。合格受试者将接受为期3天(D-5~D-3)的氟达拉滨和环磷酰胺的清淋预处理,建议方案如下:氟达拉滨 25~30mg/m2/d,静脉输注,连续3天;环磷酰胺 250~350mg/m2/d,静脉输注,连续3天。完成清淋预处理的受试者定义为入组受试者。
回输和DLT观察期(D0~D28):受试者接受BRL03注射液回输后,将接受为期28天的DLT观察期。期间内采集所有不良事件(AE)并评估是否属于DLT。如果受试者未能完成DLT观察期,将增补额外受试者替代。在DLT观察期结束将进行肿瘤影像学检查(D28,±3d)评估初步疗效。
短期随访期(D29~Y1):从受试者接受BRL03注射液回输29天开始到1年定义为短期随访期,进行疗效与安全性评估。完成短期随访,或者受试者退出研究/研究结束,将进入长期随访期。
疗效:在细胞回输后6个月内每6周(±3d)进行1次,6个月后每12周(±7天)进行1次肿瘤影像学评估,直至受试者出现疾病进展、开始后续抗肿瘤治疗、撤回知情同意、死亡或失访,以先发生为准。受试者在细胞回输后因除失访、死亡或撤回知情同意外的任何原因提前退出研究/研究结束时,需要完成方案规定的退出研究/研究结束访视,并进入长期随访期。未接受细胞回输受试者无需执行上述操作。