入选标准

受试者必须满足以下所有条件才能纳入研究：

Ia 期和 Ib/II 期 期 共用 的入选标准

1. 签署书面知情同意书并理解且同意遵循研究要求和研究访视安排表；

2. 签署知情同意书时≥18 岁的男性或女性受试者；

3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）为 0 或 1；

4. 既往未接受过小分子载荷为喜树碱及其衍生物的 ADC 药物治疗；

5. 根据 RECIST v1.1 标准至少存在 1 个靶病灶，基线时经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首选静脉注射造影剂）准确测量显示其长直径≥10 mm（淋巴结除外，淋巴结的短轴必须≥15 mm），且病灶适合反复准确测量。位于既往接受过放射照射区域或接受过活检的病灶，如果明确证明出现符合 RECIST v1.1 标准的疾病进展，则该病灶可作为可测量靶病灶。

6. 预期生存时间≥12 周；

7. 具有充分的骨髓和器官功能（接受实验室检查前 14 天内未使用任何细胞、血液成分及生长因子治疗）：

a. 血常规：ANC≥1.5×10 9 /L 或正常范围内；血小板计数（platelet，PLT）≥100×10 9 /L；血红蛋白（hemoglobin，HGB）≥9.0 g/dL；

b. 肝功能：总胆红素（total bilirubin，TBIL）≤1.5×ULN；如果为 Gilbert 综合征受试者，TBIL≤3×ULN；对于无肝转移的受试者，AST 和 ALT≤2.5×ULN；对于存在肝转移的受试者，AST 和 ALT≤5×ULN；白蛋白（albumin，ALB）≥2.8g/dL；

c. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）≥60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算或测量 24 小时尿液采集量计算）；尿常规提示尿蛋白＜2+，对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的受试者，应进行 24 小时尿液采集且 24 小时内尿液中的蛋白含量＜1g（如果两种检测方法都被采用，则将使用 24 小时尿液采集测得的数值用于确定资格）；

d. 凝血功能：国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≤1.5；活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）≤1.5×ULN；

8. 无生育能力或同意在研究期间（从筛选或首次给药前 14 天开始，以先发生者为准，持续至研究药物末次给药后 180 天）使用至少 1 种高效避孕方法（详见表 8）的男性和女性受试者；

9. 研究药物给药前 28 天内 ECHO 结果显示 LVEF≥50%。

Ia 期剂量递增的额外入选标准

1. 患有病理学证实的晚期/不可切除或转移性实体瘤，标准治疗难治或不耐受，或无可用标准治疗。

Ia 期剂量扩展的额外入选标准

1. 标准治疗失败或不耐受的局部晚期或者转移性的 HER2 表达（IHC1+，IHC2+，IHC3+和/或 ISH+）乳腺癌；

2. 标准治疗失败或不耐受的局部晚期或者转移性的 HER2 高表达（IHC2+，IHC 3+）结直肠癌；

3. 标准治疗失败或不耐受的局部晚期或者转移性的 HER2 表达（IHC1+，IHC2+，IHC

3+和/或 ISH+）的其他肿瘤，包括胆道肿瘤（肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌）、胰腺癌、妇科恶性肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌及卵巢癌）、唾液腺癌和前列腺癌等。

Ib/II 期的额外入选标准

队列 A：

1. 患有具有病理学证实的 HER2 表达（IHC1+，IHC 2+，IHC 3+和/或 ISH+）的晚期/不可切除或转移性胆管癌；

2. 既往接受过≥1 线系统性抗肿瘤治疗。

队列 B：

1. 患有具有病理学证实的 HER2 高表达（IHC2+，IHC 3+）的晚期/不可切除或转移性结

直肠癌；

2. 既往接受过≥2 线系统性抗肿瘤治疗。

队列 C：

1. 患有具有病理学证实的有 HER2 表达（IHC1+，IHC2+，IHC 3+和/或 ISH+）的晚期/不可切除或转移性妇科恶性肿瘤（子宫内膜癌，卵巢癌和宫颈癌）；

2. 既往接受过≥1 线系统性抗肿瘤治疗。队列 D：

1. 患有具有病理学证实的 HER2 低表达（IHC1+，IHC2+和 ISH-）的晚期/不可切除或转移性乳腺癌；

2. 既往接受过≥2 线系统性抗肿瘤治疗。

队列 E：

1. 患有具有病理学证实的晚期/不可切除或转移性实体瘤；

2. 既往接受过≥1 线系统性抗肿瘤治疗，既往免疫治疗后疾病进展。

排除标准

受试者不应符合以下任一标准：

Ia 期和 Ib 期/II 期 期 共用的 排除标准:

1. 参与任何其他干预性临床研究，观察性（非干预性）研究或处于干预性研究随访期除外；

2. 既往接受过小分子载荷为喜树碱及其衍生物的 ADC 药物治疗；

3. 在首次接受研究药物给药之前的 4 周内接受过其他抗肿瘤治疗，包括系统性化疗、靶向治疗、免疫治疗、腹腔灌注化疗、肿瘤栓塞术或介入化疗等。口服氟尿嘧啶类药物、小分子靶向药物、内分泌治疗和以抗肿瘤治疗为适应症的中草药，洗脱期为 2 周或 5 个半衰期，以较长的洗脱期为准；；

4. 在首次接受研究药物给药之前的 2 周内使用过细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）强抑制剂或处于 5 个半衰期内，以较短者为准；

5. 在首次接受研究药物给药之前 4 周内接受了活疫苗接种，或计划在研究期间接受任何活疫苗接种；

6. 仍存在既往抗肿瘤治疗引起的不良反应，且根据 NCI-CTCAE v5.0 标准在首次接受研

究药物给药之前尚未缓解至 0 级、1 级或基线状态（脱发，乏力，色素沉着除外）；

7. 在首次接受研究药物给药前 4 周内接受过重大手术（开颅手术，开胸手术或剖腹手术以及研究者认为属于“重大”的其他手术类型，不包括穿刺活检），或预期在研究期间将接受重大手术，或者存在严重的未愈合的伤口、外伤或溃疡等；注 : 可以接受针对孤立病灶的姑息性局部手术治疗。

8. 在首次药物给药前 2 周内接受过姑息性放射治疗，或首次药物给药前 4 周内接受过根治性放射治疗；

9. 存在已知的症状性中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移。符合以下情况的无症状 CNS 转移（无神经系统综合征，无需皮质类固醇治疗且转移灶直径≤1.5cm）或根据研究者判断处于稳定状态的受试者可考虑纳入研究：（1）中枢神经系统以外有可测量的病灶；（2）无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；（3）处于稳定状态至少 4 周，无新的或扩大的转移灶（由临床证据明确证实）；（4）在首次接受研究药物给药前至少 2 周停用皮质类固醇或抗惊厥药物。研究过程中应对中枢神经系统病灶定期进行监测检查。注 : 中枢神经系统病灶将不被视为靶病灶。

10. 有需要皮质类固醇治疗的肺炎病史，或有其他有临床意义的肺部疾病史（例如间质性肺病，非感染性肺炎或不受控制的肺部疾病，例如肺纤维化、严重的放射性肺炎和急性肺损伤）或筛选期通过影像学检查怀疑患有此类疾病的受试者；11. 患有下列不受控制的疾病：

a. 存在需要系统性抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的不受控制的感染；

b. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或 HIV 阳性（HIV 1/2 Ab 阳性）；

c. 急性或慢性活动性乙型肝炎，定义为乙型肝炎表面抗原阳性（其它抗原抗体结果不限）或仅乙型肝炎核心抗体阳性（乙型肝炎表面抗体阴性且乙型肝炎 e 抗体阴性），且 HBV DNA 拷贝数≥1×10 4 拷贝数/ml 或≥2000 IU/ml；急性或慢性活动性丙型肝炎，定义为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）抗体阳性且 HCVRNA 滴度结果高于检测下限）；

d. 具有明显症状的需要治疗或导致住院的新冠病毒（COVID-19）感染，如发热、呼吸困难、恶心、呕吐、腹泻等；

e. 活动性结核感染，或仍在接受抗结核治疗，或在研究药物首次给药前 1 年内接受过抗结核治疗；

f. 活动性梅毒感染或需要治疗的潜伏性梅毒；

g. 未受控制的心肌炎，或症状性充血性心力衰竭 II-IV 级（纽约心脏协会[NYHA]标准），症状性或未受控制的心律失常例如室性心动过速、心房颤动、心室纤维性颤动、尖端扭转性室速等，QTc 间期＞480 ms，有先天性长/短 QT 综合征的个人或家族史；

h. 未接受规范治疗或即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压（收缩压≥160mmHg 或舒张压≥100mmHg）；

i. 消化道（指自口腔至肛管的肌性管道，包括口腔、咽、食道、胃、小肠[十二指肠、空肠、回肠]、大肠[盲肠、阑尾、结肠、直肠]和肛管等部位）或气管腔内支架植入术后；

j. 显著的营养不良，如因营养不良需要静脉补充营养液；首剂研究治疗之前营养不良纠正 4 周以上除外。

12. 首次接受研究药物给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件史，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作等；

13. 肿瘤侵犯周围重要组织器官（例如纵隔大血管，上腔静脉，心包、心脏、气管，食道等）或存在胃肠道/呼吸道瘘的风险；

14. 有症状且需要干预的腹水、胸腔积液或心包积液（允许纳入不需要治疗干预或干预后康复的受试者）；

15. 需要立即进行干预（例如结扎或硬化疗法）的食管或胃静脉曲张，或者研究者或胃肠病学和肝病学专家认为存在较高的出血风险，有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有静脉曲张出血病史的受试者在入组前 3 个月内必须接受内镜评估；

16. 患有胆道梗阻的受试者，除非已针对梗阻进行过局部治疗（如内镜下支架置入术或经皮肝穿刺引流术），且 TBIL 已降至 1.5 倍 ULN 以下；

17. 在首次接受研究药物给药前的 3 个月内发生出血，导致危及生命，需要输血或需要侵入性治疗；

18. 在首次接受研究药物给药前 3 个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史（由植入式静脉输液港导致的血栓或导管源性血栓，或浅表静脉血栓形成不被视为严重血栓栓塞）；

19. 肝性脑病，肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或以上的肝硬化；

20. 未愈的消化道梗阻、穿孔或瘘管，或有消化道梗阻或穿孔风险的受试者（包括但不限于急性憩室炎、腹腔脓肿、腹腔癌病史），或存在以下疾病史：广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻；

21. 存在其他可能会增加研究参与或给药风险的、干扰研究结果解读的、或致使研究者判断其不适合参与研究的急性或慢性疾病或实验室检查异常；

22. 受试者存在影响试验依从性、显著增加不良事件风险或影响受试者提供书面知情同意的神经、精神或社会状况；

23. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：

• 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥2 年无已知的活动性疾病并且复发的风险极低；

• 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；

• 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌。

24. 有免疫缺陷疾病史，包括先天性或获得性免疫缺陷疾病；

25. 异体器官移植、同种异体骨髓移植或自体造血干细胞移植史（角膜移植除外）；

26. 对其他单克隆抗体和/或依喜替康疗法或 IBI354 的任何成分过敏；

27. 确认为妊娠或哺乳期女性；

28. 存在其他由研究者判断不适合参加本研究的情况。

Ib/II 期的额外排除标准

队列 D：

1. 患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病（包括炎症性肠病[例如溃疡性结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis 综合征或 Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎]、Graves 氏病、垂体炎、葡萄膜炎等），或既往 2 年内有该病病史（在近 2 年之内不需要系统治疗的白癜风、银屑病、脱发，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的 1 型糖尿病受试者可以入组）。仅存在自身免疫抗体阳性的受试者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫病；

2. 首次研究给药前 4 周内使用过免疫抑制剂，但以下情况除外：

• 鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射（例如关节内注射）；

• 不超过 10 mg/d 泼尼松或等效生理剂量全身皮质类固醇治疗；

• 糖皮质激素作为过敏反应的预防药物（例如 CT 扫描前的预防性注射）。