一、纳入标准
-
18~75岁患者。
-
根据组织病理检查结果诊断为晚期胃癌或结直肠癌,并经标准治疗失败后无有效治疗手段的末线患者。
-
体力状况:ECOG PS ≤2。
-
预计生存期≥3个月。
-
筛选时,血常规检查指标符合以下标准:
-
白细胞≥3×109/L;
-
中性粒细胞≥1.5×109/L;
-
血小板≥75× 109/L;
-
血红蛋白≥90 g/L。
-
筛选时,肝功能检查指标符合以下标准:
-
血清胆红素≤1.5×正常上限(ULN);
-
无肝转移,谷草转氨酶和谷丙转氨酶≤1.5×ULN;或有肝转移,谷草转氨酶和谷丙转氨酶≤5×ULN。
-
筛选时,肾功能检查指标符合以下标准:肌酐清除率≥ 60 mL/min(Cockcroft-Gault 公式 )。
-
筛选时凝血功能检查指标符合以下标准:INR< 1.3(未使用抗凝剂);INR< 3(使用抗凝剂)。
-
受试者须在试验前对本研究知情同意,且知情同意书签署过程符合法规要求。
二、排除标准
-
曾接受过免疫细胞治疗,包括淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞(DC)、细胞因子诱导细胞(CIK)、细胞毒T淋巴细胞(CTL)或其他类型免疫细胞治疗。
-
已知对于本研究治疗使用的任何成份会产生过敏反应。
-
药物控制不佳的高血压(收缩压>160mmHg和/或舒张压>90mmHg)或具有临床意义(例如活动性)的心脑血管疾病,如脑血管意外(签署主知情同意书前6个月内)、心肌梗死(签署主知情同意书前6个月内)、不稳定性心绞痛、纽约心脏病协会(NYHA)分级为Ⅱ级或以上的充血性心力衰竭,或严重心律失常不能用药物控制或对研究治疗有潜在影响;心电图在连续3次(每次间隔至少5分钟)结果显示有临床意义的异常或平均QTc>450ms(女性>480ms)。
-
活动性、严重自身免疫性疾病的患者;获得性或先天性免疫缺陷疾病、有器官移植病史者。
-
具有任何无法控制的临床问题(如严重的精神、神经、呼吸、心血管、脑血管等系统疾病)。
-
既往抗肿瘤治疗毒性尚未恢复,毒副反应>1级(NCI-CTCAE 5.0),脱发除外。
-
受试者正在使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制 目的(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素),并在入组前 4周内仍在继续使 用的。
-
给药前4周内接受过靶向治疗、外科大手术的患者;预计在试验期间需进行外科大手术(计划择期手术)者。
-
给药前4周内接受过放/化疗的患者。
-
基线时有CNS(中枢神经系统)转移证据。
-
既往有明确的严重的神经或精神障碍史,包括癫痫或痴呆等。
-
患有T细胞和NK细胞淋巴瘤。
-
患有需要治疗的全身性活动性感染,包括但不限于活动性结核,已知HIV阳性、TP阳性受试者或临床活动性甲、乙、丙型肝炎患者包括病毒携带者应予以排除。
-
有生育计划者或不同意在试验期间和末次给药后3个月内使用可靠的避孕方法进行避孕者。
-
给药前4周内入组参加了其他临床试验。
-
研究者认为由于各种原因不适合参加本临床试验者。
细胞免疫疗法,是指收集人体本身免疫细胞,经由体外培育扩增后,使其靶向性杀伤功能加强,然后再输注到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。它具备破坏免疫耐受,激活和加强机体的免疫能力,具有医治和保健的两重功能。20世纪70年代开始,自然杀伤(Natural Killer,NK)细胞既开始进入人们的视线。研究发现NK细胞在造血干细胞移植(HSCT)后能够快速重建,并具有直接的抗恶性细胞的细胞毒性活性(Seaman, 2000)。自然杀伤细胞也被称为大颗粒淋巴细胞(LGL),是一种对先天免疫系统至关重要的细胞毒性淋巴细胞,根据其发育分化和分布可分为:骨髓来源、参与外周血循环的NK细胞(cNK);和组织驻留NK细胞(trNK)。它在脊椎中适应性免疫反应中的作用类似于细胞毒性T细胞,具有对病毒感染的细胞反应迅速,可以感应肿瘤形成的作用。所以NK细胞在先天免疫和适应性免疫反应中的作用使它成为了一种细胞免疫治疗肿瘤的新方向(Myers and Miller, 2020)。