入选标准
符合下列所有标准的受试者才能入选本试验:
(1) 签署知情同意书时年龄18-75(含两端,第二阶段≥18)周岁,男女均
可;
(2) ECOG评分0-1分(第二阶段0-2分);
(3) 预期生存时间大于3个月;
(4) IMWG 2016标准定义组织和/或细胞学证实的多发性骨髓瘤患者,且满
足以下条件:
接受过至少3线多发性骨髓瘤治疗,且至少经过蛋白酶体抑制剂、免疫
调节剂、CD38单抗治疗的多发性骨髓瘤患者(第二阶段可入组未接受
过CD38单抗治疗的受试者);复发或难治性多发性骨髓瘤定义见附录
5;
(5) 筛选时存在可测量病灶,定义为以下任何一条或多条:
血清M蛋白≥0.5g/dL
尿M蛋白水平≥200 mg/24小时
血清游离轻链(FLC):血清 FLC比值异常(<0.26或>1.65),且受累
FLC≥10 mg/dL
(6) 具有充分的器官和骨髓功能,定义如下:
血液学:淋巴细胞绝对计数:≥0.5×10 ^ 9/L、中性粒细胞绝对计数:
≥1.0×10 ^ 9/L、血小板:在浆细胞占骨髓有核比例 <50%的受试者中,血小
板计数 ≥75×10^9 /L;其余类型者血小板计数 ≥50×10^9/L;血红蛋白:
≥7.0g/dL(筛选前7天内不得使用过粒细胞集落刺激因子、不得接受过输血
治疗、不得接受过输注红细胞治疗;但可以使用过促红细胞生成素治疗)
心脏射血功能:左心室射血分数(LVEF)≥50 %
肾脏:肌酐清除率(CrCl)或肾小球滤过率(GFR)(Cockcroft-Gault公式)
≥30 mL/min
肝脏 :总胆红素(血清)≤2 × ULN(总血胆红素>2 × ULN 的Gilbert病患
者直接胆红素≤1.5 × ULN),AST及ALT≤3.0× ULN
凝血:血浆凝血酶原时间(PT)≤1.5 × ULN、国际标准化比值(INR)≤1.5
× ULN、部分凝血酶原时间(APTT)≤1.5 × ULN
校正血清钙离子浓度:≤3.5mmol/L(使用白蛋白校正公式)
(7) 能够理解并遵守临床方案要求,自愿参加临床试验,并签署知情同意
书。
排除标准
符合以下任一标准的受试者将从本试验中排除:
(1) 首次给药前接受过抗肿瘤治疗,包括:
首次给药前4周内或5个半衰期(以时间更短的计算)接受过小分子靶
向治疗
首次给药前3周内或接受过抗体治疗 首次给药前2周内接受过细胞毒药物治疗和/或蛋白酶抑制剂和/或其它
抗肿瘤的中药(包括中成药)治疗
首次给药前1周内接受过免疫调节剂治疗
首次给药前1周内接受过放射治疗
(2) 首次给药前4周内参加过其它临床试验(仅签署知情同意,未使用药物
的除外);
(3) 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级(脱
发等研究者判断无安全风险的毒性除外);
(4) 首次给药前12周内接受过自体干细胞移植;
(5) 既往接受过异体干细胞移植;
(6) 试验期间计划接受干细胞移植;
(7) 既往接受过靶向BCMA治疗;
(8) 既往接受过任何CAR-T治疗;
(9) 患有淀粉样变性、浆细胞性白血病、POEMS综合征;
(10) 首次给药前4周内有重大手术者、预期在试验期间接受重大手术者
;
(11) 患有其它恶性肿瘤史者(经根治后获得完全缓解后超过5年且没有
任何复发迹象的的皮肤原位鳞癌,基底细胞癌和原位宫颈癌除外);
(12) 自身免疫病处于活动期;
(13) 伴有活动性感染或病史,如:
首次给药前2周内进行过口服抗感染治疗
首次给药前4周内有静脉抗感染治疗
(14) 首次试验药物给药前1周内,接受皮质类固醇治疗的日用量超过相当于
10mg的泼尼松剂量;
(15) 怀疑MM已累及中枢神经系统或脑膜并经核磁或CT等影像检查确认
,或既往存在中枢神经系统疾病,如:癫痫、麻痹、失语、中风、蛛网
膜下腔出血/中枢神经系统出血、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、精神
疾病等;
(16) 周围神经病变毒性≥2级;
(17) 存在以下心血管疾病风险者:
筛选时心电图校正的QTcF间期女性≥470 ms,男性≥450 ms;以及存在
研究者认为其它对受试者可能存在无法接受的风险的ECG异常
目前存在心力衰竭(纽约心脏病协会[NYHA]分类≥III级)
不稳定型心绞痛或经研究者判定严重的心脏疾病
首次给药前6个月发作过心肌梗死
首次给药前3个月发作过不稳定心绞痛
首次给药前6个月内放置过心脏支架
其它经研究者判断为严重的心律失常或接受过冠状动脉旁路搭桥
(CABG)
本试验是一项开放、多中心的剂量递增和病例扩展的两阶段设计的首次人体 I
期临床试验。
本试验包括两个阶段,第一阶段(剂量递增阶段)评估 GR1803 注射液单次给
药和多次给药的安全性和耐受性。第二阶段根据第一阶段研究的初步疗效、安全性
及药代动力学数据等结果选择适当的试验剂量进行扩展,进一步评估该剂量下
GR1803 注射液的安全性、PK、PD 和疗效等指标。
基于上述 I 期临床试验的安全性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)等数
据推荐 GR1803 注射液在多发性骨髓瘤患者(MM)中 2 期推荐剂量(RP2D)。
第一阶段(剂量递增阶段)
采用改良的 3+3 剂量递增设计,包括加速滴定剂量递增和传统 3+3 剂量递增。
从低剂量开始,剂量依次递增,只有在确定前一剂量组不满足剂量递增终止标
准情况后,方可进行下一剂量组的试验。
对于耐受性良好受试者接受GR1803注射液治疗,直至出现无法耐受的毒性或
疾病进展或受试者撤回同意或至多52周或研究者判定受试者需停止用药。