年龄 18 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准 1.对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书;
2.年龄 18 周岁及以上,性别不限;
3.经组织/细胞学证实的患有不可切除和/或转移性晚期实体瘤受
试者:(1)剂量递增及低脂饮食对 ZG19018 药物代谢影响研究阶
段:为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可评估病灶、转移性
或局部晚期、不可根治性切除的至少经一线标准治疗失败、不耐
受或无标准治疗的 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者。接受 KRAS
G12C 突变型晚期实体瘤患者入组前 5 年内的研究中心和院外肿瘤
组织 KRAS G12C 检测结果,及血液、胸腔积液或其他含有癌细胞
或 DNA 的样本中 KRAS G12C 检测结果;(2)扩展研究阶段,KRAS
G12C 检测结果仅接受第三方中心实验室检查结果:①非小细胞肺
癌队列:为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶、转
移性或局部晚期、不可根治性切除的、经至少一线标准治疗失败
的非小细胞肺癌患者,且肿瘤组织等基因检测为 KRAS G12C 突变;
②结直肠癌队列: 为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测
量病灶、转移性或局部晚期、不可根治性切除的、 经至少二线标
准治疗失败的晚期结直肠癌患者,且肿瘤组织等基因检测为 KRAS
G12C 突变;③其他晚期实体瘤队列: 为经病理组织学和/或细胞
学确诊、具有可测量病灶、经至少一线标准治疗失败的其他晚期
实体瘤患者,且肿瘤组织等基因检测为 KRAS G12C 突变。
4.体力状况评分( Performance Status, PS) ECOG 0 或 1 分;
5.具有适当的器官功能,符合以下标准:(1)天冬氨酸氨基转移
酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤ 2.5 倍正常值上限(ULN);
(2)总血清胆红素≤ 1.5 倍 ULN;(3)血清肌酐≤1.5 倍 ULN,
或者肌酐清除率≥ 50 mL/min;(4)国际标准化比率(INR) ≤1.5
倍 ULN,且活化部分凝血酶原时间(aPTT) ≤1.5 倍 ULN。
6.既往治疗距离首次研究药物给药的时间:(1)手术治疗结束时
间>4 周;(2)放射治疗结束时间>4 周;(3)之前>4 周或>5
个半衰期(以较长者为准)内接受过化疗或生物治疗(包括单克
隆抗体),或连续或间歇接受小分子治疗或任何其他研究药物;
(4)之前> 6 周内接受过有重大延迟毒性的细胞毒性药物,如
亚硝基脲类和丝裂霉素 C;(5)之前>4 周内接受过免疫肿瘤学
治疗,例如 CTLA-4、 PD-1 或 PDL1 抑制剂。
7.既往抗肿瘤治疗的毒性反应需控制,其定义为毒性(脱发、 ≤2
级的周围神经病变除外)消退至≤1 级( 周围神经病变仅限结直
肠癌队列的剂量递增阶段) ;
8.预计生存时间大于 3 个月;
9.男性受试者和女性受试者(除非为绝经后、手术绝育)及伴侣,
均必须在研究药物使用期间及末次给药后 60 天内采取有效的避
孕措施。
排除标准 1.既往任何时间曾接受针对 KRAS G12C 突变的抑制剂,例如
AMG510、MRTX849 等(剂量递增阶段可接受既往使用 KRAS G12C
抑制剂不超过 7 天且停用药物距首次给药大于 1 个月);
2. 筛选期和影像学评估前,经计算机断层扫描(CT)或磁共振成
像(MRI)检测发现存在未经控制的活动性的中枢神经系统(CNS)
转移灶;
3. 入组前 12 个月内患有中枢神经系统疾病史的患者,如癫痫发
作、脑血管缺血/出血、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、
帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神疾病或任何伴累及
中枢神经系统的自身免疫性疾病;
4. 除原发肿瘤外同时存在其他活动性恶性肿瘤;既往有恶性肿瘤
史,疾病已治愈≥5 年的患者可以入选。
5. 心脏符合以下任何一种情况者:左心室射血分数(LVEF)≤45%
(ECHO);纽约心脏协会(NYHA)III 或 IV 级充血性心力衰竭;
需要治疗的严重心律失常,包括经两次心电图( ECG)测量的平
均 QTc 间期≥480ms(QTcF= QT/(RR^0.33));不稳定型心绞痛;
给药前 6 个月内有过心肌梗死;有临床意义的瓣膜病;肿瘤累及
心房或心室者;其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病;
6. 筛选时存在严重的肺部疾病如肺栓塞、 慢性阻塞性肺病、间质
性肺病,及研究者认为不适合进入本研究的的活动性肺部感染及
其他活动性感染者;
7. 存在任何显著的临床或实验室异常,研究者认为影响安全性评
价者,如:无法控制的糖尿病、患有高血压且经治疗无法下降到
以下范围内者(收缩压< 140 mmHg,舒张压< 90 mmHg)、
慢性肾病、甲状腺功能异常(仅通过激素替代治疗可以控制者,
可以入组)等;
8. 患有未控制的需要临床干预的胸腔积液、心包积液、腹水;
9. 患有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸
收障碍或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除疾病的患
者;
10. 首次研究药物给药前 6 个月内有消化道出血或筛选时连续两
次便隐血检查均为阳性(胃癌、结直肠癌等消化道恶性肿瘤除外);
11. 异体骨髓或实体器官移植史;
12. 筛选前 6 个月内有深静脉血栓或肺栓塞史者;
13. 在筛选期正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性的女性受试者;
14. 人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV1/2 抗体)阳性、梅毒螺旋体
抗体阳性(梅毒螺旋体抗体阳性者需进行确诊试验,确诊试验阴
性者可以入组) 、 慢性乙型肝炎活动期(HBsAg 阳性且 HBV DNA
>2000 IU/mL)或活动性丙型肝炎(HCV 抗体阳性且 HCV RNA 阳
性)者;
15. 需同时服用可能延长 QTc 间期的药物的患者;
16. 已知对试验中所用制剂成分有超敏反应史者;
17. 首次研究药物给药前 1 个月内参与其他干预性临床研究,接受
过活性试验药物治疗,或在整个研究期间有意参与另一项临床试
验或接受方案规定之外的抗肿瘤治疗者;
18. 给药前 2 周内及研究期间受试者合并使用已知是 CYP3A4 的强
抑制剂和/或强诱导剂药物;
19. 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况
主要目的:考察 ZG19018 治疗至少经一线标准治疗失败、不耐受或无标准治疗的
携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性,并考察在设定剂量中
可能出现的剂量限制性毒性和最大耐受剂量;研究推荐剂量下低脂饮食对
ZG19018 代谢的影响;考察 ZG19018 治疗经至少一线标准治疗失败的携带 KRAS
G12C 突变的晚期非小细胞肺癌、晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的有效性。
次要目的:考察 ZG19018 治疗至少经一线标准治疗失败、不耐受或无标准治疗的
携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的药代动力学特征;考察 ZG19018 治疗至
少经一线标准治疗失败、不耐受或无标准治疗的携带 KRAS G12C 突变的晚期实体
瘤患者的有效性;探索 ZG19018 的 II 期推荐剂量以及 ZG19018 在人体的代谢途
径;考察 ZG19018 治疗经至少一线标准治疗失败的携带 KRAS G12C 突变的晚期非
小细胞肺癌、晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的安全性及药代动力学特征;
分析潜在的生物标志物与疗效的关系。
中文通用名:
ZG19018 片:
英文通用名:NA
商品名称:NA
剂型:片剂
规格:0.15g
用法用量:口服。 剂量递增阶段:
50 mg QD,150 mg QD,300 mg QD,
300 mg BID、450(或 400)mg BID、
600(或 500)mg BID。 低脂饮食对
ZG19018 药物代谢影响研究阶段:暂
定 450 mg BID。 拓展研究阶段:暂
定 450 mg BID。
用药时程:治疗直至研究者或受试
者决定退出研究,受试者撤回知情
同意、失访或死亡,受试者病情进
展、发生不可耐受毒性或开始新的
抗肿瘤治疗,研究提前终止,以最
先发生的为准。
2. 中文通用名:
ZG19018 片:
英文通用名:NA
商品名称:NA
剂型:片剂
规格:50mg
用法用量:口服。 剂量递增阶段:
50 mg QD,150 mg QD,300 mg QD,
300 mg BID、450(或 400)mg BID、
600(或 500)mg BID。 低脂饮食对
ZG19018 药物代谢影响研究阶段:暂
定 450 mg BID。 拓展研究阶段:暂
定 450 mg BID。
用药时程:治疗直至研究者或受试
者决定退出研究,受试者撤回知情
同意、失访或死亡,受试者病情进
展、发生不可耐受毒性或开始新的
抗肿瘤治疗,研究提前终止,以最
先发生的为准。