受试者必须符合以下所有标准:
1.愿意并能够在开始任何研究相关程序前提供签名并注明日期的知情同意书,且愿意并能够遵守所有研究程序。
年龄>18 岁。
I期受试者:
经组织学或细胞学确诊为局部晚期/转移性实体瘤,包括2但不限于黑色素瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)、鼻咽癌(NPC)、肝细胞癌(HCC)、冒癌(GC)子宫内膜癌(EC)卵巢癌(OC)、肾细胞癌(RCC)和小细胞肺癌(SCLC)结直肠癌(CRC)的患者。
标准治疗失败(进展或不耐受) 或无适用标准治疗的患者根据 RECIST1.1版,存在可测量或可评价的病灶。先前放疗过的病变不能视为靶病灶,除非放射治疗后出现进展。
患者必须提供存档肿瘤样本,如果存档肿瘤样本不适用,将需要4进行活检。存档的肿瘤样本必须是在筛选前<2 年采集,否则需要在筛选时进行新鲜肿瘤活检。
ECOG体能状态0或1;预期寿命>3 个月。5.
6.筛选前 2周内足够的血液学功能,且无生长因子或输血,定义为:
中性粒细胞绝对计数>1.500/uLa.
血红蛋白>9g/dLb.
c.血小板计数>90.000/uL7.足够的肝功能定义为:
总胆红素<1.5x正常值上限(ULN)。上述规定不适用于确2诊为 Gilbert 综合征的患者。Gilbert 综合征的患者如果结合(间接)胆红素在正常范围内,当总胆红素<3xULN 时,则允许参加本研究。
天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶b.(ALT)<25xULN。HCC 患者或存在肝转移时 AST 和ALT<5xULN
8.肌酥<1.5xULN 或计算的肌酥清除率(CrCL)>60 mL/min(Cockroft-Gault 方程)。
国际标准化比值或活化部分凝血活酶时间<1.5xULN;接受全剂
排除标准
符合以下任一标准的受试者不得入组:
1.应排除有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史的受试者;包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化、自身免疫性(脱髓鞘)神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮(SLE)、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)肝炎中毒性表皮坏死松解症(TEN)、Stevens-Johnson综合征或抗磷脂综合征病史的受试者。
2.3-4 级免疫相关不良事件 (irAE)病史或需要中止既往治疗的irAE,通过激素替代治疗控制良好的 3 级内分病除外。
3. 在研究治疗前<2 周内,使用全身皮质类固醇,剂量相当于>10mg/天泼尼松或其他免疫抑制剂;允许使用吸入型、外用或眼科类固醇。允许短期使用皮质类固醇(例如 IV 造影剂的预处理用药)。
4.存在症状性或未经治疗的已知脑转移或其他 CNS 转移。已完全切除和/或放疗后证明稳定或改善的中枢神经系统转移只要在筛选前至少4周内影像学显示稳定,且无脑水肿证据和不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗就不作为一项排除标准。
5.研究筛选<6 个月内发生脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作(TIA)、心肌梗死、不稳定型心绞痛或纽约心脏病协会(NYHA)III级或IV级心力衰竭;根据 Fridericia 公式校正的平均 ECGQT间期(QTcF) >480 毫秒 (ms)(从 3 次 ECG 测量结果获得):研究饰选前<3个月内发生的未控制的心律失常。根据研究者的判断,患有控制良好的心律失常患者可以入选研究。
EMB-09将通过IV输注给药,每周一次(QW)。计划以固定剂量3mg10mg、30mg、100 mg、300 mg、600mg、1000 mg、1600 mg、2400 mg和3000mgQw给药,除起始剂量外,所有其他剂量水平均为暂定性。所有患者将在C1D1约120分钟内给予EMB-09,w。在未发生输液相关反应的情况下,第二次剂量可在约90分钟内给药,并且后续剂量可以在约60分钟给药(取决于研究者的决定)。最短输注持续时间为60分钟,每周一次(QW)。首次给药前,患者将不接受预防性用药。在首次或后续给药期间发生输液反应的患者中,允许使用预防性用药。将根据机构的治疗标准或由研究者决定预防性用药的选择。
将采用目标剂量限制性毒性(DLT)率为30%(下限为0236,上限为0.359)的贝叶斯最优区间(BOIN)设计指导剂量递增。本研究将遵循加速滴定剂量设计(ATD)(队列1-4)和贝叶斯最优区间(BOIN)设计(队列5及以上)进行剂量递增。在队列1-4中,如果患者发生与试验用药品至少可能有关的2级或以上毒性,则该队列和后续队列将扩展至包括至少3例患者,同时遵循BOIN设计的规则。在研究期间可根据新出现的临床数据调整剂量水平或给药间隔/方案。
在研究期间,根据对新出现的安全性、疗效和PK数据等的审查,SRC将讨论并决定是否调整剂量水平或给药间隔/方案。可能的给药频率调整包括但不限于,从每周一次(QW)变更为两周一次(Q2W)或每周两次(BIW)等。
将根据第一个治疗周期(即,首次给药后28天)观察到的毒性反应来确定剂量递增决定。剂量递增的剂量限制性毒性(DLT)评估期为28天(4周,第1周期),但是在总体耐受性评估中,也将考虑第一个治疗周期后(例如,第2周期)接受治疗的受试者的安全性数据。
至少4个治疗周期后,如果治疗研究者和申办方的医学监查员认为,接受较低剂量的受试者可能从更高剂量中获益,而且已经在随后的剂量递增期间显示此剂量安全且耐受(不超过MTD或MAD),则允许进行受试者内剂量增加。但是,一例患者在试验期间仅允许重新增加剂量一次。应在研究者和申办方共同讨论后,做出患者内剂量递增的决定将根据I期安全性、PK、PD、初步疗效数据以及临床前数据由 SRC确定RP2D