1入选标准

参与研究的每例患者须符合下列所有入组标准。
1)       受试者自愿参加，并签署知情同意书（ICF），并且能够遵守研究流程。
2)        年龄 ≥ 18岁。
 组织学证实MAPK信号通路异常的晚期 （转移性或不可切除） 实体瘤受试者。MAPK信号通路异常包括BRAF ^V600E/K突变，NRAS突

1)       变，KRAS ^G12C, KRAS ^G13D突变等。至少携带其中一个突变，则可以入组。允许接受地方机构检测结果（包括研究中心以外的医院及机构检测结果）。未经检测的受试者，则将肿瘤组织（穿刺或切除）送至中心实验室，采用 NGS 检测法检测。
2)        Ia期单药剂量递增队列1-6满足以下要求：无批准的临床获益的治疗、或对标准治疗不耐受或经研究者判断不适合接受标准治疗的，经组织学证实MAPK信号通路异常的，不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤受试者。
3)       Ia期剂量扩展需满足以下要求：
G1: 未经BRAF抑制剂及MEK抑制剂治疗的BRAF ^V600E突变晚期非小细胞肺癌受试者。
G2: 未经BRAF抑制剂及MEK抑制剂治疗的BRAF ^V600E突变晚期甲状腺未分化癌受试者。
G3: MAPK信号通路异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者。
G4: MAPK信号通路异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者。
4)       Ib期联合剂量探索期（联合队列0-2）满足以下要求：无批准的临床获益的治疗、或对标准治疗不耐受或经研究者判断不适合接受标准治疗的，经组织学证实MAPK信号通路异常的，不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤受试者。
5)       Ib联合治疗队列扩展期（G5-8），相应队列需满足以下要求：
G5：BRAF ^V600E突变且未经过BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者。
G6：BRAF ^V600E突变且未经过BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌受试者。
G7：BRAF ^V600E突变，不可手术切除的局部晚期或转移性结直肠癌，且无批准的具有临床获益的治疗或对标准治疗不耐受或经研究者判断不适合接受标准治疗的受试者。
G8：携带有BRAF ^V600E 突变、不可手术切除的、局部晚期或转移性、BRAF抑制剂耐药后恶性黑色素瘤；BRAF ^V600E突变卵巢癌；NRAS或KRAS 突变结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤，且无批准的具有临床获益的治疗或对标准治疗不耐受或经研究者判断不适合接受标准治疗的受试者。
6)       ECOG≤1分。
7)       预期寿命≥12 周。
8)       根据 RECIST 版本 1.1 标准确认并经计算机断层扫描（CT）和/或核磁共振（MRI）记录的可测量病灶。受试者必须存在可测量的病灶才能入组本研究（Ia期单药剂量递增和Ib期联合剂量探索期有可评价的病灶也可入组）。注：可用作疗效评估的可测量的病灶必须符合以下条件： a）不在既往接受过放疗的区域内，或 b）在完成放疗后和研究入组前具有明显的放射影像学进展证据。
9)       能够吞服并保留口服药物且不得存在任何可改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常。
10)    首次接受研究治疗前具有足够的器官功能（获得实验室检查前7天内不允许使用任何血液成分、升白细胞药物、升血小板药物）。
可接受的实验室参数如下：
a)       开始接受研究药物前 28 天内，血小板计数≥ 100 × 10⁹/L，血红蛋白 ≥ 90g/L。
研究药物开始给药前 28 天内，中性粒细胞绝对计数≥1.5 ×

1. 10⁹/L。
2. 谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≤3.0 ×正常值上限（ULN）；肝转移受试者 ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。
3. 总胆红素≤ 1.5 × ULN， Gilbert综合征的受试者除外，如果其结合胆红素在正常范围内，则可入组。
4. 血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，见附录 5 肌酐清除率计算公式）。

1. 受试者（包括女性和男性）同意从签署知情同意书起至末次使用研究药物后180天采用有效的避孕措施避孕。育龄期女性受试者不能处于妊娠期或哺乳期。

 

2排除标准
符合以下条件的任何一条者，不能入组本研究。

1. 在研究治疗首次给药前4周内接受了全身性抗癌治疗，包括但不限于：化疗、分子靶向治疗（2周内或5个半衰期内）、生物治疗、激素治疗、疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗等。
2. 既往接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗（适用组别G1、G2、G5、G6）。
3. 首次给药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗），或1周内接受过针对骨转移病灶的局部姑息性放疗。
4. 首次给药前1周内接受过CYP3A4的抑制剂或者诱导剂；或者是使用该药物5个半衰期内（以时间长者为准）；或研究期间需要继续接受这些药物治疗的受试者。
5. 首次给药前4周内处于其它干预性临床试验的治疗期；如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究），则可入选本研究；如果已处于干预性临床试验的生存随访期，也可入组本研究。
6. 首次给药前1周内，存在需要系统性治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染。
7. 在研究治疗开始前3周内接受过大手术（例如，进行局部或全身麻醉的住院手术）的受试者。
8. 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1级，除外脱发和奥沙利铂引起的≤ CTCAE 2级外周神经毒性、抗血管类药物引起的高血压控制平稳、免疫治疗或放疗引起的内分泌异常对症处理后平稳。
9. 症状性中枢神经系统（CNS）转移受试者和/或癌性脑膜炎受试者。

注：脑转移接受治疗的受试者可参与研究，前提是其表现出放射学稳定性（定义为2份脑部图像（相同的成像方式），均在脑转移治疗后采集）。这些成像扫描应该至少间隔4周，且未表现出颅内进展。此外，由于脑转移或其治疗诱发的神经系统症状必须恢复基线水平或消退。作为该治疗的一部分给予的所有类固醇治疗必须在研究治疗给药前≥3天完成。

10. 具有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：

1. 首次给药前 6 个月内心肌梗死或不稳定型心绞痛；
2. 首次给药前 6 个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作；
3. 具有临床意义的心律失常，在首次给药前已经稳定，且稳定时间≥14天者，可以入组；
4. 经最佳降药治疗后仍无法控制的高血压：收缩压> 140 mmHg或舒张压> 90 mmHg；
5. 充血性心力衰竭（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级为 III-IV 级）；
6. 心包炎或具有临床意义的心包积液；

a)       心肌炎；
b)       首次使用试验药物前，12导联ECG显示QT间期（QTcF）均值>450 ms（男性）或>470 ms（女性）；
c)       研究期间不能中断使用可能导致 QTc间期延长或尖端扭转性室性心动过速药物（如抗心律失常药）的受试者。
1)       临床不可控制的浆膜腔积液（如不能通过引流或其它方法控制的胸水）。
2)       存在视网膜静脉阻塞或浆液性视网膜病变病史或当前存在相关证据/风险（适用于联合曲美替尼的队列）。
3)       存在活跃的胃肠道疾病或其他严重干扰药物吸收的情况。
4)       已知对研究治疗相关化疗药物及其辅料存在速发型或迟发型超敏反应或特异质反应。
5)       已知人类免疫缺陷病毒（HIV）检测结果呈阳性的受试者，梅毒螺旋体抗体阳性者（经治疗后治愈者除外）。
6)       乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）﹥2000 IU/ml或10⁴拷贝数/ml者（仅可进行定性检查的中心，HBV DNA检测结果为阳性或高于检测下限）；丙型肝炎病毒抗体阳性且病毒核糖核酸（HCV RNA）阳性者。
7)       在研究入组前2年内发生过其他恶性肿瘤。（除：鲍温病；已治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌； Gleason评分为6的前列腺癌；经治疗的宫颈原位癌。）
8)       对于参与食物影响试验的受试者：
a)       在筛选前28天内服用了任何改变肝酶活性的药物；                                                      
b)       不能耐受标准餐（见附录 3 试验餐（高脂餐）的组成*）的受试者；
c)       服用研究药物前48小时内，摄取了巧克力、任何含咖啡因或含黄嘌呤食物或饮料；
d)       在服用研究用药前48小时内，服用过任何含酒精的制品；或吸食任何烟草制品；
e)       在服用研究用药前48小时内，服用任何含火龙果、芒果、柚子、葡萄柚、番木瓜、石榴、杨桃成份或其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等的食物或饮料。
9)       妊娠或哺乳期女性。哺乳期女性受试者必须在研究治疗首次给药前停止哺乳，并且在整个治疗期间和研究治疗末次给药后4个月内不得哺乳。
10)    原有任何严重或不稳定型疾病（上述恶性肿瘤情况除外）、精神疾病或研究者认为可能干扰受试者安全、获得知情同意或依从研究程序的任何疾病或医学状态。
同时参与其他使用试验性疗法的临床试验。