CAR-T-19（CAR-T-19（抗CD19单链抗体嵌合抗原受体T细胞）注射液治疗25岁（含）以下CD19阳性复发/难
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药品名称：
CAR-T-19（抗CD19单链抗体嵌合抗原受体T细胞）注射液
受试者入选标准：
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自愿参加临床研究；本人或法定监护人完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并能完成所有试验程序；
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筛选时年龄25岁（含）以下，性别不限；
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复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病患者；
首次缓解后12个月内复发；或
标准化疗方案2个周期未达到完全缓解的初次难治；或
一线或多线挽救化疗后未达到完全缓解或复发；或
自体或异基因造血干细胞移植后复发。
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至少接受过二种TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗后复发或难治；如伴t315i突变的Ph+ALL受试者对一、二代TKI类药物耐药，在缺乏有效的TKI类药物治疗的情况下，不要求受试者必须接受至少两种TKI类药物治疗；
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无法耐受TKI治疗；
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存在TKI治疗的禁忌症；
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进入研究前3个月内测得骨髓（BM）或外周血（PB）肿瘤细胞表达CD19；
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最近一次治疗所带来的毒副作用应恢复至≤1级（持续性脱发除外）；
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器官功能完好（ALT≤5倍正常值上限（ULN）；总胆红素<2.0mg/dL；不吸氧时，无>1级的呼吸困难，指端脉搏血氧饱和度>95%；左心室射血分数（LVEF）≥50%，血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN））；
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Karnofsky评分（≥16岁）≥70或 Lansky（<16岁）评分≥50；
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预计生存期至少12周；
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具备足够的静脉通路（进行单采或静脉采血），且无其他血细胞分离禁忌症。
受试者排除标准：
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髓外复发；
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患有遗传学疾病，唐氏综合症除外；
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患有伯基特淋巴瘤/白血病；
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之前接受过抗CD19 /抗CD3疗法，或任何其他抗CD19疗法治疗；
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有其它恶性肿瘤史或同时患有其它恶性肿瘤（除外充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、甲状腺癌、根治术后的导管原位癌）；
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乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝病毒DNA高于正常值上限、丙肝抗体（HCV Ab）阳性且丙肝病毒RNA定量高于正常值上限、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性、抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性、EB病毒DNA高于正常值上限或巨细胞病毒DNA高于正常值上限；
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存在或怀疑有无法控制的或需要静脉给药治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染者；
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筛选前3个月内出现过Ⅱ度至Ⅳ度活动性移植物抗宿主病（GVHD）；
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CAR-T-19采血前1周内曾使用皮质类固醇者；
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在清淋化疗后细胞回输前桥接其它化疗者；
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活动性中枢神经系统疾病患者；
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脑脊液中查出肿瘤细胞；
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筛选前4周内接受任何抗T细胞的治疗；
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有生育潜力的男性及伴侣或女性拒绝在研究期内及CAR-T-19细胞回输后2年内避孕；
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筛选前4周之内参加了其它临床试验的患者；
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对白蛋白、氨基糖苷类抗生素过敏；
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器官移植术后者（造血干细胞移植除外）；
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研究者认为不适合本次临床试验（如依从性差、药物滥用等）；
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筛选前3个月内接受过HSCT。
移植供者入选标准：
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曾作为移植供者为该受试者捐献过骨髓/造血干细胞；
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筛选时年龄8周岁或以上；
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自愿参加临床研究；本人（及法定监护人，如适用）完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并能完成所有试验程序；
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具备足够的静脉通路（进行单采或静脉采血），且无其他血细胞分离禁忌症；
移植供者排除标准：
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有生育潜力的女性在筛选时血清妊娠检测结果为阳性；
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乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或HBV DNA定量高于正常值上限、丙肝抗体（HCV-Ab）阳性且HCV RNA定量高于正常值上限、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性、梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性、EB病毒DNA高于正常值上限、巨细胞病毒DNA 高于正常值上限；
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存在或怀疑有无法控制的或需要静脉给药治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染者；
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采血前1周内曾使用皮质类固醇者；
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其他研究者认为不适合的情况。
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PBMC采血后、CAR-T-19给药前进行清淋化疗。
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开始清淋前需完成生命体征、体格检查、血常规、血生化、尿常规、凝血功能检查；以上检查可接受清淋前7天内检查结果。
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清淋前如观察到下述症状需要停止或推迟清淋：活动性感染或任何未控制感染、低血压（按年龄别血压标准-见附录6）、ALT> 5 倍正常值上限（ULN）、总胆红素≥ 2.0 mg/dL、肺毒性（指端脉搏血氧饱和度≤95%）、心脏毒性（左心室射血分数（LVEF）˂ 50%）、肾功能异常（肌酐≤1.5 ULN），以及其他临床研究者认为不适宜接受清淋治疗的情况。
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细胞回输：回输前应保证CAR-T-19已制备且可按规定时间抵达临床研究中心，并经过研究者判断受试者状况良好（如无心脏或肾功能不全、活动性感染等）和确认受试者在清淋后无桥接化疗后于第0天进行细胞输注，1次回输完成。
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回输前如观察到下述症状需要停止或推迟回输：活动性感染或任何未控制的感染（见排除标准第6条、第7条）、低血压（按年龄别血压标准-见附录6）、活动性的GVHD、肺毒性 （指端脉搏血氧饱和度≤95%）、心脏毒性（左心室射血分数（LVEF）˂ 50%）、白血病负荷加重[从白细胞计数观察到疾病迅速进展(>=2倍基线值)或是发现新的CNS疾病]，以及其他临床研究者认为不适宜接受CAR-T治疗的情况。
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自细胞培养5天后可安排回输。如不能回输，最多可推迟至培养14天时，如培养14天仍不能回输则不进行回输，用于科学研究。
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外周血淋巴细胞亚型（CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3-CD56+、CD3-CD19+）用流式细胞仪检测，外周静脉抽血采血。
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细胞回输前和回输后进行采血，采用QPCR法和流式检测CAR-T-19药代动力学。随访期的采血直至CAR-T-19任何2次连续的检测都低于检测下限，不再进行PK采血。外周静脉抽血采血，采血后送至申办者指定实验室检测。
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（a）：细胞因子：检测IL-6、TNF-α、IFN-γ。（b）：26周、52周检测，39周不检测。
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免疫球蛋白检测：包括IgA、IgG、IgM。
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铁蛋白和C反应蛋白：细胞回输D28后，由研究者判断是否进行检查。
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（a）外周血抗小鼠抗体检测在申办者指定实验室检测。（b）26周、52周检测，39周不检测。
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（a）：QPCR和ELISA法检测是否存在有复制能力的慢病毒，在申办者指定的实验室检测。（b）：26周、52周检测，39周不检测。(c)CAR-T-19回输后第一年内检测全阴性不再检测。（d）CAR-T-19回输后第一年内检测全阴性不再检测，否则每年检测一次，直至转阴。
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在申办者指定的实验室检测。外周血转基因持久性使用QPCR检测方法。当外周血转基因持久性的检测点与PK采血点重合的时候，只采血检测PK，不另外检测外周血转基因持久性；当CAR-T-19任何2次连续的PK检测都低于检测下限后，不再进行PK检测，只将血样留存用于之后的外周血转基因持久性检测，第104周以前按访视安排进行。a:CAR-T-19细胞回输第3年直至CAR-T-19细胞回输后5年每6个月评估一次。
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伴随用药/治疗从签署知情同意书开始记录。收集到体内检测不到CAR-T-19或回输后2年，以时间长者为准。提前退出时，记录到退出研究后28天。
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ICANS评级需要进行ICE/CAPD评分，＞12岁的受试者采用ICE评分，≤12岁的受试者采用CAPD评分。在受试者发生神经毒性相关症状时进行；
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（a）：不良事件从单采开始收集，收集到细胞回输后第104周的随访或提前退出时，记录到退出研究后28天。
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长期随访第二阶段：从细胞回输后第3年开始会进行每半年一次的电话随访，用于了解CAR-T-19的致瘤性风险及对受试者生殖系统造成的影响。对受试者进行终身随访评估或至少持续至CAR-T-19细胞回输后第15年。
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细胞回输至回输后28天为DLT观察期。
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提前退出：从回输CAR-T-19开始至回输后26周，因各种原因退出研究的受试者将在退出研究的7天内或开始其它新的治疗前进行提前退出访视，且仍需完成血液中复制能力的慢病毒、外周血转基因持久性、长期随访，失访或死亡的受试者除外。受试者退出研究前7天内（骨髓检查为4周内）已完成的检查，无需重复检查。回输后26周后，因各种原因退出研究的受试者仍需完成长期随访，失访或死亡的受试者除外。
