患者必须符合下列所有标准才能入选:
对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书(ICF);¥.
签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁,男女不限;2.
根据对肿瘤组织进行的组织病理学检查结果确诊为HCC(对于肝脏切除术后3.2年后复发的患者,建议提供复发后的病理学检查结果,但不作强制要求);既往未接受过针对 HCC 的全身性治疗(既往全身性治疗不超过一个周期的患者允许入组);
5.针对不可手术切除的HCC,必须满足不适于局部治疗。对于局部治疗后出现疾病进展的HCC患者,局部治疗必须在进行本研究的基线影像学扫描≥28天之前已完成;
根据RECISTv1.1标准,筛选期影像学检查证实至少存在一个可测量靶病灶,可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗;
巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期:(不适于局部治疗)B或C;7.8.Child-Pugh肝功能分级为A级或者≤7的B级;
9.ECOG体能状态为0或1分;
10.预期生存期大于3个月。
HBsAg(-)并且HBcAb (-)的患者允许入组;如果HBsAg(+)或者HBcAb11.(+),则 HBV-DNA必须< 500 IU/mL 或<2500 copies/mL 或<正常值上限(ULN)方可入组,HBV-DNA升高者须同意接受核苷(酸)类似物抗乙肝病毒治疗。HCV抗体(-)或者HCV-RNA阴性的患者允许入组;如果HCV-RNA阳性,需要同意接受规范抗病毒治疗,且患者必须ALT、AST≤3xULN方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的患者需排除(HBV-DNA及HCV-RNA均阳性)。
患者符合下列任意一条标准将被排除:
1.
既往治疗:
首次给药前4周内接受过全身性抗肿瘤治疗,包括化疗、放疗、免疫治疗、生物制剂等的患者;
首次给药前2周内接受过小分子靶向治疗;
首次给药前4周内,接受过任何针对肝脏病灶的局部治疗(包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射);
首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗(如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等,不包括用于治疗血小板减少的IL-11);首次给药前1周内,接受过有抗肿瘤适应症的中药的患者;
首次给药前4周内进行过大型手术且未完全恢复;首次给药前4周内在参加其他临床试验者;经组织学或细胞学确诊的纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、肝胆管细胞2癌、混合型肝癌等;
筛选期肝脏肿瘤体积占全肝总体积的比例>50%;
已知对试验用药品的任何成分有严重过敏史,或对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史者;
入组前5年内罹患其他恶性肿瘤,除外:1)已治愈的宫颈原位癌和非黑色素瘤皮肤癌;2)已根治的患者,除非患者在入组前完全缓解至少2年,并且不需要接受其他治疗或者研究期间不需要接受其他治疗;当前或既往有脑转移或脊髓压迫病史。筛选期怀疑有脑转移的患者应在入组研究之前进行脑部MRI(首选)或CT检查;
在过去的12个月内出现肝性脑病病史;
需反复引流的胸腔积液、心包积液和腹水(每月一次或更频繁);根据影像,存在HCC的主干阻塞(main portal branch,Vp4)的门静脉癌栓portal vein invasion)、下腔静脉 inferior vena cava)或右心房癌 cardiacinvolvement);
10.门静脉主干有癌栓,但对侧分支血流通畅者可以入组;门静脉高压症有内镜检查红色征,或研究者认为有高出血风险者;
门静脉高压症有内镜检查红色征,或研究者认为有高出血风险者;试验用药品首次用药之前6个月内曾出现以下疾病:12.
消化道出血;
其他部位出血超过30ml;
重度食管胃底静脉曲张;
腹部或气管食管瘘、胃肠道(GI)穿孔或腹内脓肿;
肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状,包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻。在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确(外科)治疗以消退症状时,患者或许可入组研究;腹内炎症,包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎;重大血管疾病(例如需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤);
脑卒中事件和/或短暂性脑缺血发作;
正在使用治疗性抗凝或抗血小板药物的患者;13.
药物未能控制的高血压(经标准治疗收缩压仍>140mmHg或者舒张压>9014.mmHg)或不稳定型心绞痛;给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术;纽约心脏病协会(NYHA)标准3-4级的慢性心力衰竭病史:有临床意义的瓣膜病;需要治疗的严重心律失常(除外房颤、阵发性室上性心动过速);15.试验用药品首次用药前14天内,出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染;
16.既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的患者;
有免疫缺陷病史,包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,或其他免疫缺陷疾17.病,或有器官移植史或拟进行器官移植,或者造血干细胞移植病史;18.有活动性的自身免疫性疾病史,包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。除外:
仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退;
无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病);
已控制的乳糜泻。
19.首次用药前14天内或研究期间,需要使用皮质类固醇(>10mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂进行系统治疗的患者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下,允许吸入或局部使用类固醇或剂量10mg/天泼尼
松疗效剂量的肾上腺激素替代;
20.
首次给药前4周接受过活疫苗;
21.妊娠期或哺乳期女性;有生育能力的合格患者(男性和女性)不同意在试验期间和末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);
22.研究者认为患者存在其他原因不适宜参加本试验的情况,包括但不限于:既往有明确的神经或精神障碍史,如癫痫、痴呆,依从性差者;近1年内有酗酒或药物滥用史。
试验用药品名称
珀维拉芙普a(Palverafusp alfa,IMM2510),IMM27M注射液
试验用药品
名称:注射用IMM2510(抗PD-L1和VEGF的双特异性分子)
规格:100mg/瓶或250mg/瓶包装:20mL中硼硅玻璃管制注射剂瓶
剂型:注射用无菌冻干粉末
保存条件:遮光、密封保存
名称:IMM27M注射液(新一代Fc结构优化的重组抗CTLA-4人源化单克隆抗体)
规格:50mg/瓶
包装:10mL中硼硅玻璃管制注射剂瓶剂型:注射液
保存条件:遮光、密封保存
给药方案:IMM27M:1 mg/kg,D1(C1D1)首次给药,后续每8周给药一次(Q8W)静脉滴注;
IMM2510:20mg/kg,D2(CID2)首次给药,后续每2周给药一次(Q2W),静脉滴注,4周为一个治疗周期;
在IMM2510和IMM27M共同给药的周期,周期的第一天给予IMM27M,第二天给予IMM2510。
患者接受IMM2510和IMM27M治疗直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、患者要求终止治疗或失访、患者接受其他抗肿瘤治疗、本研究结束或满96周(以先发生者为准)。
本研究的治疗剂量选择基于IMM2510-002研究,并允许根据在本研究人群中获得的安全性、PK和疗效数据等,调整试验用药品的给药剂量和频率。