受试者必须符合以下所有标准才能进入本研究:
同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署ICF;1.
在签署ICF当天年龄≥18周岁，性别不限;2.
3.Ib期:美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0-1分;III期:ECOG评分0-2分(附件2);
预计生存期大于3个月;4.经组织病理学确诊符合MCL，有细胞周期蛋白D1过表达或存在t(11;14)记录;5.复发难治性MCL，需满足以下条件:既往接受过含抗CD20单抗(至少两个周期，6.如受试者对CD20单抗过敏，则CD20治疗周期可为两次以下)的治疗方案和至少一种BTK抑制剂治疗均失败(除外不适用[如全剂量抗凝或心律失常史等])或缓解后复发或不耐受(过敏或剂量减少后仍不能耐受治疗或出现难以控制的毒性)的受试者;
复发性、难治性疾病判断标准执行如下:
a) 复发性疾病:根据Lugano疗效评价标准定义，末次治疗达到PR或CR后出现PD:
b)难治性疾病:末次治疗未达到CR或PR;
需同意提供既往病理诊断所用组织切片或新鲜组织以供中心实验室进行病理会诊;7.若无法提供，需与申办者沟通，经沟通确认后可入组;
根据2014版Lugano标准，经CT/核磁共振成像(MRI)评估，存在至少1个影像8.学可测量的淋巴结或结外恶性肿瘤病灶(结内病灶长径>1.5cm;结外病灶长径>1.0
cm)
受试者有足够的器官和骨髓功能，满足以下实验室检查标准:9
a) 骨髓功能(筛选期检查血常规前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正，同时骨髓功能满足以下要求):1绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.0x10%L;2血小板计数≥75x10%/L;3血红蛋白(HGB)≥90g/L;b)肝功能:1总胆红素(TBIL)≤1.5x正常值上限(ULN)(Gilbert综合征患者≤3.0xULN);2丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3.0xULN;有肝转移者,允许 TBIL≤1.5xULN,AST 和 ALT≤5xULN;肾功能:血清肌酐≤1.5xULN，或肌酐清除率(Ccr)≥45mL/min(肌酐清除率c)仅在血清肌酐>1.5xULN时计算，采用Cockcroft-Gault公式计算Ccr，详见附件3);
d) 凝血功能:血浆凝血酶原时间(PT)≤1.5xULN，活化部分凝血活酶时间(APTT)
≤1.5xULN;
10.育龄女性受试者应同意在治疗期间和末次给药后12个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套);在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性;男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后12个月内必须采用避孕措施(附件4
排除标准:
符合以下任何一条标准的受试者不可入组:
1.白血病样非淋巴结性MCL;
已知累及中枢神经系统(CNS)(基线期，受试者无需常规进行头颅影像学检查，2.除非有相应临床症状研究者怀疑脑转移);
既往接受过异基因造血干细胞移植(HSCT)的受试者，发生急性移植物抗宿主病3.(GVHD)或持续存在慢性GVHD证据(表现为≥2级血清胆红素、>3级皮肤受累或>3级腹泻)或需要接受全身免疫抑制治疗/预防用于GVHD;受试者患有其他原发恶性肿瘤，以下情况除外:4.
a) 已根治的恶性肿瘤，在入选研究前≥3年无活动并且复发风险极低(甲状腺乳头状癌根治术后并且无疾病复发证据可不受时间限制入组);
b) 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌(如已治愈的皮肤基底细胞癌);
经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌;c)5.重度出血性疾病史，如A型血友病、B型血友病、冯维勒布兰德氏病或必须输血或进行其他医疗干预的自发性出血史;
慢性胰腺炎病史或6个月内有急性胰腺炎发作史，基线脂肪酶和或淀粉酶≥1级;6.有间质性肺病病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史或有临床活动性间质性肺病7.的任何证据:
既往进行过实体器官移植;8.
既往治疗导致的不良事件未能恢复至≤1级，除外脱发、异常无临床意义或疾病相关9.的实验室异常、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等经研究者判断无安全风险的毒性等;
10.存在有临床意义的心、脑血管疾病，包括:
a) 静息状态下ECG提示QTc间期延长，根据Fridericia校正的QT间期(QTcF)>480ms(QTcF公式见附件5);
静息ECG提示存在显著有临床意义的节律、传导或ECG形态学异常(例如完b)全性左束支传导阻滞、II度房室传导阻滞、II度房室传导阻滞或≥2级心动过缓、心房颤动/扑动):;
c) 心脏超声检查:左室射血分数<50%;
筛选前6个月内发生过心肌梗塞，需要药物治疗的严重心律失常、未控制的高d血压(接受降压治疗仍≥3级)、充血性心力衰竭(纽约心脏病协会分类>II级)筛选前3个月内发生不稳定型心绞痛;筛选前6个月内发生脑血管病(卒中/颅内出血等);其他II级及以上心、脑血管事件;11.研究入组时存在已知的需全身治疗的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染(除外局部皮肤或甲床真菌感染);
12.存在活动性传染病，如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、活动性乙肝(乙型肝炎表面抗原[HbsAg]阳性和或乙肝肝炎核心抗体[HBcAb]阳性的受试者如果在分配前接受乙型肝炎病毒[HBV]抗病毒治疗，且HBVDNA低于检测值下限，并愿意在研究期间接受全程抗病毒治疗，则有资格参加研究)、活动性丙肝(RNA结果阳性)和活动性梅毒;
13.接受过或正在进行下列任何一项治疗:
a) 既往使用过I型受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR1)靶向药物治疗;b) 给药前4周内参加其他研究药物(以末次用药时间为准)或研究性器械临床试验(参加无干预措施的回顾性观察性研究除外);
给药前4周内或药物5个半衰期内(以较短者为准)接受过其他系统性抗肿瘤c)治疗或2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药;d) 给药前4周内，接受过重大手术(参考2022年《医疗机构手术分级管理办法》);
给药前2周内接受过放疗(入组前受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，且该病灶不应作为靶病灶);
14.需长期接受皮质类固醇(泼尼松当量超过10mg/天)药物治疗。在C1D1前，泼尼松等效剂量必须保持稳定至少4周。允许受试者使用生理替代剂量的氢化可的松或同类药物，允许局部、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;(注:如果在C1D1前需要皮质类固醇治疗以控制淋巴瘤症状，则最多可给予100mg/天泼尼松当量，最长持续7天。在皮质类固醇治疗开始前必须已经完成所有的肿瘤评估。)15.处于自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或有自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、格林巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎，但以下情况除外:
a) 正在接受甲状腺替代激素治疗、有自身免疫相关甲状腺机能减退病史的受试者可入选本研究;
正在接受胰岛素给药方案、血糖得以控制的1型糖尿病受试者，可参与本项研b)究;
C)
患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔癣、或仅出现皮肤表现的白癜风(如牛皮癣关节炎受试者将被排除)的受试者，如果满足以下全部条件，则可入组参加研究;
皮疹覆盖范围必须<10%的体表面积(BSA);1.基线时疾病控制良好，仅需要低效外用皮质类固醇;在过去12个月内，基础疾病未出现急性加重或出现急性加重但无需补骨脂11.素加长波紫外线放射、甲氨蝶呤、维A酸、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂或高效价/口服皮质类固醇;
16.首次给药前30天内或治疗期间计划接种活疫苗、减毒活疫苗，允许接种灭活疫苗;17.受试者对其拟接受的任一种试验药物存在已知的过敏或禁忌症:a) 已知对HDM2005产品的任何组分过敏者;
b) 已知对利妥昔单抗过敏，或对鼠源性单克隆抗体产品过敏者;
存在来那度胺、苯达莫司汀(仅适用于III期)使用禁忌;c)存在甘露醇过敏史(甘露醇为苯达莫司汀辅料，仅适用于I期);d)
18.存在药物过敏性休克史、严重食物过敏史、难以控制的哮喘或慢性阻塞性肺疾病病史;
19.妊娠期、哺乳期或研究期间有妊娠计划的女性受试者;
20.有已知的精神疾病或药物滥用史，可能会影响受试者配合研究要求的能力;21.由研究者判定，存在可能会影响研究结果、妨碍受试者全程参与研究或不符合受试者的最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的既往或当前证据。
试验用药品信息:
1b期:
药物名称:注射用HDM2005
剂型:注射剂(注射用无菌冻干粉末);
规格:60mg/瓶;
给药途径:静脉输注;
给药方案:每个周期第1天、第8天给药,28天为1个周期，治疗6个周期;HDM2005预设2个剂量水平:1.2mg/kg(队列1)和1.4mg/kg(队列2);每个给药周期第1天的给药顺序在利妥昔单抗给药之后;
配制说明:取3.1mL灭菌注射用水复溶注射用HDM2005，复溶过程可轻旋制剂瓶，至完全溶解后取适量稀释至100mL或250mL的5%葡萄糖注射液中。配伍后最终浓度范围为0.2~5mg/L，轻柔混匀，整个配制过程中不可剧烈震荡。输液器应使用0.2或0.22um过滤器。用药时间需持续30min(100mL溶媒，时间窗:±10min，不包括冲管时间)或60min(250mL溶媒，时间窗:+15min，不包括冲管时间)每次输注结束后均需观察约2h。详细药物配制说明请参见药物手册。
药物名称:利妥昔单抗注射液
规格:100 mg/10 mL;500 mg/50 mL;
给药途径:静脉输注;
给药方案:诱导治疗期每28天的第1天给予375mg/m2利妥昔单抗静脉输注，治疗6个周期;维持治疗期每56天(即每2个周期)的第1天给予375mg/m2利妥昔单抗静脉输注，维持治疗不超过6个周期。
配制说明:参见药物手册。
药物名称:来那度胺胶囊
规格:10mg;15 mg;20mg:
给药途径:口服;
给药方案:诱导治疗期将在每个周期的第1-21天给予来那度胺(20mg)每日一次口服给药，28天为一个周期。维持治疗期每个周期的第1-21天给予来那度胺(10mg)每日一次口服给药，维持治疗不超过6个周期。
I期:
注射用HDM2005
HDM2005将选择Ib期获得的RP3D进行给药，每个周期第1天、第8天给药，28天为1个周期，治疗6个周期;每个给药周期第1天的给药顺序在利妥昔单抗给药之后。利妥昔单抗注射液
将在每28天的第1天给予375mg/m2利妥昔单抗静脉输注。
来那度胺胶囊将在每个周期的第1~21天给予来那度胺(20mg)每日一次口服给药，28天为1个周期;试验组来那度胺治疗不超过18个周期，对照组(R-Len)来那度胺治疗直至PD.
注射用苯达莫司汀
剂型:注射剂(注射用无菌冻干粉末);
规格:100mg;
给药途径:静脉输注;
给药方案:将在每个周期的第1天和第2天给予90mg/2苯达莫司汀静脉输注，28天为1个周期，共6个周期。
配制说明:参见药物手册。
HDM2005介绍
HDM2005(注射用HDM2005)是华东医药全资子公司中美华东自主研发、并拥有全球知识产权的一款全球首创(First-in-class)1类创新药。它属于靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)的抗体偶联药物(ADC)，目前在全球ROR1ADC赛道中处于第一梯队。
靶点及原理
精准靶向:ROR1是一种典型的肿瘤胚胎蛋白，在多种实体瘤和血液瘤中高度表达，但在正常成人组织中几乎不表达，因此是ADC领域极具潜力的稀缺靶点。作用原理:HDM2005由人源化lgG1单克隆抗体、可裂解的连接子和强效细胞毒性药物(MMAE)组成。抗体部分能精准识别并结合肿瘤细胞表面的ROR1.随后被细胞内吞并释放出细胞毒素:从而破坏肿瘤细胞的微管结构，诱导癌细胞凋亡。安全性优异:临床前及早期临床数据显示，该药具备良好的抗肿瘤活性。在中国I期临床的剂量爬坡阶段(0.3-3.0mg/kg)，实现了零剂量限制性毒性(DLT)记录，展现出优异的安全耐受性。
