入选/排除标准-入选标准(1)
1.自愿参加临床研究;完全了解本研究并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序;
2.男性或女性，年龄>18 周岁;
3组织学或细胞学证实的，不能手术切除或不能接受根治性同步放化疗的局部晚期(B期，Ic期)或转移性非鳞 NSCLC(IV 期);鉴定为携带 EGFR 敏感基因突变，且经标准 EGFR-TKI治疗后明确疾病进展:4.
4.1)第 1、2 代 EGFR-TKI 治疗进展后无 T790M 突变;4.2)第 1、2 代 EGFR-TKI 治疗进展后有 T790M 突变，须经第3代 EGFR-TKI治疗后再次进展
4.3)第3 代 EGFR-TKI -线治疗后进展;4.4)辅助治疗期间接受 EGFR-TKI 充分治疗后进展，且经研究者评估不适合继续接受 EGFR-TKI 治疗。5有充足的器官功能，定义如下:
5.1)血液系统(在开始研究药物治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子或其他医学支持的情况下)a)中性粒细胞计数(ANC)>1.5x109/L:
b)血小板计数(PLT)>100x109/L;
c)血红蛋白(Hb)>90 g/L;
5.2)肝功能:
a)总胆红素(TBIL)≤1.5x正常上限(ULN)，肝转移受试者应≤2xULN;b)天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5xULN(肝转移受试者可≤5xULN):
入选/排除标准-入选标准(2)
5.3)肾功能:
血清肌酐≤1.5x ULN 或肌酐清除率 2 60 mL/min(Cockcrof-Gault公式:([140-年龄]x体重〖kg]x[0.85，仅对于女性])/(72a)x肌酐(mg/dL)));(肌酐单位换算:1mg/dL=88.4umol/L);b)尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+，则需进行 24h尿蛋白定量检査，如 24h尿蛋白定量<1g，则可以接受;5.4)凝血功能:国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)应≤1.5xULN;
美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况(PS)评分为0~1;
预期生存期 >12周:
根据 RECIST 1.1标准，受试者至少有1 个未经局部治疗的、可测量的肿瘤病灶(不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作8.为可测量病灶;位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展):对第一部分研究，受试者须提供 EGFR-TKI 末次治疗失败后采集的归档肿瘤组织标本或其PD-L1检测报告(须经申办方认可)，如以上。无法提供，受试者须在筛选期接受新鲜肿瘤病灶活检(不接受骨活检;如需对唯一靶病灶进行穿刺活检，则应在穿刺后至少14天进行基线影像学检查);
有生育能力的女性受试者开始研究治疗前7 天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至未次用药结束后6个月内，保持禁10.欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套);
男性受试者愿意从签署知情同意书起至未次用药结束后6个月内，禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。
入选/排除标准-排除标准(1)
严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的试验药物)过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏:
组织学或细胞学病理证实存在小细胞癌成分或 >10% 鳞癌成分;2
已知存在其它已有获批药物治疗的驱动基因突变，或存在非EGFR-TKI敏感的驱动基因突变;3
晚期非鳞 NSCLC 受试者接受过除 EGFR-TKI以外的其它全身抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、免疫检査点抑制剂、免疫检査点激动剂4等;
在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物:5.1)开始研究治疗前 14 天内接受过 EGFR-TKI治疗、姑息性局部治疗、非特异性免疫调节治疗、有抗肿瘤适应症的中药治疗,5.2)开始研究治疗前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松 >10 mg!天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;以下情况除外:使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗:短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏):5.3)开始研究治疗前 14 天内使用过静脉广谱抗生素 >7 天;
5
5.4)开始研究治疗前 28 天之内接受过重要脏器外科手术，或需要在试验期间接受择期手术;
5.5)开始研究治疗前 28 天内接种过减毒活疫苗:
5.6)开始研究治疗前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置;
入选/排除标准-排除标准(2)
具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据6
6.1)颅内出血或脊髓内出血病史;
6.2)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者:6.3)开始研究治疗前 6 个月内，发生过血栓形成或栓塞事件(无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外)，或患有显著的血管疾病(如需
手术修复的主动脉瘤);6.4)开始研究治疗前 3个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;6.5)开始研究治疗前 14 天内，使用出于治疗目的的抗凝治疗(预防用低分子量肝素除外);6.6)开始研究治疗前 10 天内，使用抗,血小板药物治疗，如阿司匹林(>325 ma/天)，氯吡格雷(>75 mg天)，双喀达草，噻氯匹定或西洛他唑等，或需要长期抗血小板治疗者;
既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE5.0等级评价 ≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等);
已知存在中脑、脑桥、延髓、脊髓、脑膜、脊膜部位的脑转移，存在无法控制的或有症状的中枢神经系统(CNS)转移，表现为出现临8床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇2周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究:
既往、或目前有活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节9.炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格氏肉芽肿症、Sjögren 综合征、格林-巴利综合征、或多发性硬化;以下除外:9.1)有自身免疫相关甲状腺功能减退史且正服用甲状腺替代激素的受试者;
9.2)接受胰岛素治疗的、状态稳定的!型糖尿病受试者;
9.3)病损只限于皮肤的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓、白癜风受试者(需注意，病损超出皮肤的，比如银屑病关节炎等，不能入组)
皮疹覆盖须<10% 的体表面积:
疾病在基线时控制良好，只需要低效的外用皮质类固醇:
过去 12 个月内，未发生过需要接受补骨脂素和长波紫外线辐射、甲氨蝶呤、维 A 酸类药物、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂或口服强效皮质类固醇治疗的基础疾病急性加重者:
10、开始研究药物治疗前 5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌):
11.开始研究药物治疗前 6个月内，出现以下情况:
11.1)急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件11.2)经 Fridericia 法校正的 QT间期(QTCF)均值，男性>450 ms，女性>470 ms;11.3)存在任何增加 OTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、先天性长 OT 综合症、或正在使用任何已知可延长 OT间期的伴随药物;
11.4)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级，或左室射血分数(LVEF)<50%:11.5)存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ 度房室传导阻滞;11.6)使用了心脏起搏器;
11.7)有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病;12.开始研究药物治疗前6个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史，有胃肠道梗阻病史或需常规胃肠引流;13.开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5℃(经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组);14.开始研究治疗前，存在:
14.1)控制不佳的糖尿病(空腹血糖>13.3 mmol/L)
14.2)控制不佳的高血压(收缩压≥150 mmHg 和/或舒张压>100 mmHg);
14.3)高血压危象或高血压脑病病史:
14.4)有临床意义的未愈合的伤口、溃疡或骨折;
14.5)存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;
14.6) 肿瘤压迫重要器官(如食管)，压迫上腔静脉、纵隔血管、心包、心脏等;
15.存在无法控制的肿瘤相关疼痛，需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案;无症状的转移性病灶，如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移)，如适合，应在筛选前考虑局部治疗;16.目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，除外局部放疗所致的放射性肺炎:
17.存在活动性感染者;
18.存在免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性;
19.梅毒抗体阳性，且存在活动性梅毒感染;
20.HBSAg 或者 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA 高于试验中心检测正常值上限;HCV 抗体阳性目 HCV-RNA 高于试验中心检测正常值上限(如本中心无法检测 HCV-RNA，可接受外院结果，应提供相关报告);允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的受试者;预期在试验期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗:21.
不能或不接受在培美曲塞用药期间补充叶酸与维生素 B12;22
23.既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者:
已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;24
25.精神障碍者或依从性差者:
26.妊娠期或哺乳期女性:27、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆:28.其他研究者认为不适合参加本试验的情况。
患者推荐常见问题概要梳理
1. 签署ICF后，需要提供最近1次TKI治疗失败后的病理组织切片，5片白片，每片涂层3-5微米；
2. 如没有最近1次TKI失败后的切片，则需要穿刺采集新鲜病理组织。穿刺费用属GCP系统，穿刺补贴500元/次；
3. 较早期的切片，比如最近一次TKI服用之前的病理组织，不适用；
4. 本试验没有密采。药代动力学和免疫原性血样，按方案流程图采集；
5. 年龄18-75岁；
6. 进行过化疗、贝伐珠单抗、安罗替尼类治疗的，不符合；一次也不行。
7. 其他问题，会根据推荐进程更新
补偿
受试者不会因参与本临床试验获得任何报酬。但是:
如根据研究方案规定来院随访，将根据随访的次数给予受试者交通费补贴200元/次。.
因药代动力学、生物标志物研究而进行的血液样本采集中，每个采样点将给予200元的采样营养补助。.
如接受肿瘤组织穿刺活检以获得肿瘤组织标本用于检测，将给予500元/次的穿刺补助。
如参加研究提供了既往穿刺的切片，将根据提供的切片数量按照50元/片提供补助。
PM8002注射液可能的风险 ◼ PM8002对人体是一种异体蛋白，静脉输入人体后，短期内可能引起寒战、发热、头痛、头昏等输液反应。研究医生可以根据需要给予受试 者抗组胺药和/或解热剂预防或治疗，为了患者的安全，前2次输注PM8002后，受试者必须在输注后接受连续3小时的观察，以监测可能出现 的输液反应。 ◼ PM8002在增强人体免疫力的同时可能会对人体自身的组织、器官引发一定的副作用，如肾功能损害、皮肤损害、肝脏功能异常、心脏功能 异常、肺部炎症、消化道炎症、内分泌紊乱、脑炎等； ◼ 截至2024年10月18日，接受PM8002单药治疗的384例受试者中，最常见的副作用为蛋白尿（43.2%）、高血压（23.7%）、天门冬氨酸转 氨酶升高（18.5%）、甲状腺功能减退症（18.2%）、丙氨酸氨基转移酶升高（17.7%）、血小板减少（16.9%）、低白蛋白血症（15.4%） 、高甘油三酯血症（15.1%）、高胆固醇血症（14.3%）和贫血（14.2%）。其中蛋白尿和高血压是PM8002重要已识别的风险，其他重要潜 在风险为免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎、免疫相关性肌炎、血小板计数降低、出血、穿孔/瘘管和生殖毒性。蛋白尿出现提示有潜在肾 功能损伤可能，需要密切监测，研究医生会及时作出相应处理措施。
