ü入选标准:
1、受试者自愿参加并签署书面知情同意书;
2、签署知情同意书时年龄18~75周岁,性别不限;
3、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0~1分;
4、经病理组织学确诊的结肠腺癌患者,临床分期为IIb(cT4,N0)/III期(临床分期标准根据AJCC/UICC第8版进行);
5、经中心实验室或当地实验室确认为高度微卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR);
6、经研究者评估入组前可进行根治性切除术(R0切除)并且不需要联合脏器切除;
7、根据RECIST v1.1标准,至少有一个可评估病灶;
ü入选标准:
8、首次使用试验药物前具有足够的器官功能(获得实验室检查前7天内未使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板药等);
l血常规:中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L、血小板计数(PLT)≥100 ×109/L、血红蛋白(Hb)≥75 g/L;
l肝功能:谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤3×正常值范围上限(ULN);总胆红素≤1.5×ULN;白蛋白≥28 g/L;
l肾功能:血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCr)≥50 mL/min (应用标准Cockcroft -Gault公式);尿蛋白<2+(若尿蛋白≥2+,须进行24 h尿蛋白定量,24 h尿蛋白定量<1.0 g可以入组);
l凝血功能:活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN,国际标准化比值(INR)≤1.5,凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN。
9、无严重危及受试者生存(导致受试者预期生存时间<5年)的伴随性疾病;
10、非妊娠期或哺乳期女性;有生育能力的受试者(男性和女性)必须同意从签署知情同意书起至末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法;育龄期的女性患者在首次使用试验药物前7天内的血清妊娠检查必须为阴性;
11、无其他接受根治性手术禁忌症。
ü排除标准:
1、首次用药前5年内患有第二原发的恶性肿瘤(已经治愈的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌或乳腺原位导管癌除外);
2、既往接受过针对研究疾病的任何抗肿瘤治疗(包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等);
3、既往接受过器官移植/异基因骨髓移植或正在等待器官移植/异基因骨髓移植;
4、首次用药前14天内接受过具有抗肿瘤适应症的中药治疗;
5、首次用药前28天内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检、静脉置管)或出现过显著外伤;
6、首次用药前28天内接受了减毒活疫苗接种或预计研究治疗期间进行减毒活疫苗接种;
7、首次用药前14天内接受过或预期研究治疗期间需要接受全身使用的皮质类固醇(每天>10 mg泼尼松或等效剂量)或其他免疫抑制剂治疗(包括但不限于环磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺等),但允许在无活动性自身免疫疾病的情况下使用生理剂量的皮质类固醇(即每天≤10 mg的强的松或等效剂量)替代疗法治疗肾上腺皮质功能不全,允许局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入使用糖皮质激素,允许使用糖皮质激素预防造影剂过敏;
ü排除标准:
8、首次用药前2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫性疾病或自身免疫疾病史(包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、心肌炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低)(除外:使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的甲状腺功能减退,或使用稳定剂量的胰岛素治疗的I型糖尿病,或仅有皮肤病表现的白癜风);
9、已知对大分子蛋白制剂及QL1706的成分或辅料有严重过敏反应;
10、首次用药前28天内发生过严重的全身性感染,如需要住院治疗或≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等;首次用药前14天内发生过需要接受过静脉注射或7天内口服抗生素治疗的活动性感染。但允许接受预防性抗生素治疗者入组(如预防泌尿系感染);
11、经研究者判断具有消化道出血的高风险因素(如首次用药前3个月内发生过具有临床显著意义的出血症状或具有明显的出血倾向,如呕血、胃溃疡出血等)或其他研究者认为不适合入组的消化道疾病(如呕吐、腹泻、胃溃疡、十二指肠炎、十二指肠溃疡、胰腺炎、肠梗阻等),既往若发生恶心、呕吐或腹泻等消化道症状,需恢复至CTCAE≤1级;
ü排除标准:
12、有严重的心脑血管疾病,包括但不限于:
(1)有严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性或室上性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞,QTcF间期≥450 ms(男性)或QTcF间期≥470 ms(女性)(若筛选期QTc间期异常,可间隔2~5分钟连续检测三次,取其平均值),不稳定性心绞痛等;
(2)首次使用试验药物前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中、一过性脑缺血(TIA)或其他3级及以上心脑血管事件;
(3)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级或左室射血分数(LVEF)<50%;
(4)合并有控制不佳的高血压(经2种及以上药物治疗后,收缩压≥150 mmHg,和/或舒张压≥100 mmHg)。
13、目前患有间质性肺病或肺纤维化、尘肺、放射性肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者;
ü排除标准:
14、乙肝患者(HbsAg阳性且检测HBV-DNA≥2000 IU/mL或104 cps/mL;仅可进行定性检查的中心,HBV DNA检测结果为阳性或高于检测下限;入组本研究的乙肝病毒感染者应根据当地治疗指南接受抗病毒治疗且愿意在研究治疗期间接受抗病毒治疗);丙肝患者(HCV抗体阳性且检测HCV-RNA提示有病毒复制);梅毒筛查阳性(对于筛选期梅毒螺旋体特异性抗体检测阳性,非梅毒螺旋体血清学检测(如RPR试验或TRUST试验)结果阳性且滴度≤1:2且不需要临床干预治疗者可以考虑入组);已知HIV阳性病史或HIV筛查阳性;
15、首次给药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其他严重血栓栓塞病史;
16、存在不可控的、需要穿刺引流的第三间隙积液,如胸腔积液、心包积液、盆腔积液或腹水等;
17、已知患者有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史;
18、存在无法控制的临床问题(如严重的精神、神经、呼吸、泌尿等系统疾病等);
19、根据研究者的判断,可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释、或其他不适合入组的患者。