入组受试者需满足以下所有标准:
受试者自愿同意参与本研究,并签署知情同意书。
年龄≥18周岁,性别不限。 ECOG体力评分0-1分。
预计生存时间3个月以上。 有生育能力的合格受试者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至 少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或绝对禁欲 等);育龄期的女性受试者在首次使用研究药物前7天内的血妊娠试验必须为 阴性,且必须为非哺乳期。同意从筛选期、整个研究期间以及最终研究药品使 用后至少3个月内不取回、冷冻或捐献精子或卵子。 能够理解试验要求,愿意且能够遵从试验和随访程序安排。 肿瘤相关 Ia 期剂量递增入组的受试者须为组织学或细胞学确认的,且经充分的标准治疗 失败或对标准治疗不耐受,或无标准治疗方案的晚期恶性实体瘤患者; Ib 期剂量扩展入组的受试者须为组织学或细胞学确认的晚期恶性实体瘤患者, 满足以下要求:
队列1:晚期小细胞肺癌(SCLC)患者: 经含铂系统性化疗±PD-1/L1治疗失败,且既往系统性治疗不超过3线或 标准治疗不耐受的SCLC;
队列2:驱动基因阴性的晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)患者: 经含铂系统性化疗±PD-1/L1治疗失败,且既往系统性治疗不超过4线或 标准治疗不耐受的驱动基因阴性的nonsq-NSCLC;
队列3:晚期鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)患者: 经含铂系统性化疗±PD-1/L1治疗失败,且既往系统性治疗不超过4线或标准治疗不耐受的sq-NSCLC;
队列4:晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者: 经含铂系统性化疗失败,且既往系统性治疗不超过3线或标准治疗不耐 受的ESCC;
队列5:晚期转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者: 手术或药物去势治疗后,且睾酮水平低于每分升50ng; 雄激素剥夺治疗后患者出现影像学证实的远处转移; 经标准化疗或新型内分泌治疗失败后,或标准治疗不耐受;
队列6:晚期胰腺导管腺癌(PDAC)患者: 经含氟脲嘧啶类或紫杉类药物系统性化疗失败,且既往系统性治疗不超 过2线或标准治疗不耐受的PDAC;
队列7:晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者: 经含铂系统性化疗失败,且既往系统性治疗不超过4线或标准治疗不耐 受的HNSCC(鼻咽癌除外);
队列8:晚期鼻咽癌(NPC)患者: 经含铂系统性化疗失败,且既往系统性治疗不超过4线或标准治疗不耐 受的NPC;
队列9:晚期结直肠癌(CRC)患者: 经含氟尿嘧啶类药物系统性化疗失败,且既往系统性治疗不超过3线或 标准治疗不耐受的CRC;
队列10:晚期恶性黑色素瘤(MEL)患者: 经标准治疗失败或标准治疗不耐受的MEL; 队列11:晚期脑胶质瘤(GBM)患者: 经标准治疗失败或标准治疗不耐受的GBM; 队列12:其它晚期实体瘤(AST): 经标准治疗失败或标准治疗不耐受,或无标准治疗的不可切除且不适合 根治性治疗的AST。 9. II 期剂量延伸入组的受试者须为组织学或细胞学确认的晚期SCLC,既往经1-2 线含铂双药系统性化疗、PD-1/L1治疗失败。 10. 提供治疗前肿瘤组织样本(Ia期若受试者同意但无法提供治疗前肿瘤组织样本 也可以纳入,Ib和II期必须提供肿瘤组织样本才可以入组,如果没有需经申办 者同意),用于回顾性检测B7-H3表达和其他生物标志物。受试者肿瘤组织样 本中B7-H3的表达情况将不作为受试者是否纳入的标准。 11. 根据RECISTv1.1版肿瘤评估标准,至少有一个可测量的肿瘤病灶(位于既往 放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶,一般不作为可测量病灶,除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在);对mCRPC患者而言,需 根据PCWG3标准定义的可评估病灶,或根据RECISTv1.1版肿瘤评估标准至 少有一个可测量的软组织肿瘤病灶。 足够的骨髓功能储备和器官功能: 12. 足够的骨髓功能储备:(筛选期检查前7天内未接受过输血或集落刺激因子或 相似作用的生物制剂治疗) 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L; 血小板计数≥100×109/L; 血红蛋白≥9.0g/dL。 13. 足够的肝功能:(以临床试验中心正常值为准) 总胆红素(TBIL)≤1.5×正常值上限(ULN),若患有Gilbert综合征,则 总胆红素≤2×ULN;如直接胆红素(DBIL)提示肝外梗阻,则允许TBIL ≤3.0×ULN。 非肝脏肿瘤患者且无肝转移时,天冬氨酸转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移 酶(ALT)≤3×ULN;若为肝肿瘤或肝转移患者,需满足AST和ALT≤ 5.0×ULN; 14. 足够的肾功能:(以临床试验中心正常值为准) 肌酐(Cr)≤1.5×ULN且肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min(使用Cockcroft Gault 公式); 15. 足够的凝血功能: 活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN,国际标准化比值(INR) ≤1.5xULN。 16. 足够的心脏功能: 入组前28天内通过超声心动图检测左心室射血分数(LVEF)≥50%; 美国纽约心脏病学会(NYHA)分级<3级。
肿瘤相关: 1. 2. 排除标准 签署知情同意书前5年内患有2种以上的原发恶性肿瘤,除外已经有效治疗的 非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌或其他被认为已经治愈的恶性肿瘤。 在研究药物首次使用前3周内接受过化疗,或首次给药前4周内接受过放疗、 放射性粒子植入(除外为缓解疼痛的骨放射性粒子植入及局部放疗为首次使用 研究药物前2周内)、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗,及以 下情况: 亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内; 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前5个半衰期内; 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内3. 4. 5.
6. 在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。
7.存在脑转移(除外无症状,且影像学无明显肿瘤病灶周围水肿表现,且首次给 药前间隔至少4周经影像学检查未发生脑转移进展,且在首次给药前至少14 天内及试验中使用类固醇治疗≤10mg/天强的松或等效剂量的同类药物);存 在脑膜转移或脑干转移或存在脊髓压迫(通过放射影像学检查发现,无论是否 有症状)。
9.既往接受过靶向B7-H3的治疗。 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级(研究者判 断无安全风险的毒性除外,如脱发、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退 等)。
一般情况:
9. 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术(不包括活检)或出现 过显著外伤,或需要在试验期间接受择期手术。 在首次使用研究药物前4周内使用过活疫苗或减毒活疫苗(接种新冠疫苗除 外)。 在首次使用研究药物前4周内存在非外伤原因的粘膜或内出血。
10. 在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/ 天或等效剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗,除外以下情况: 使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗; 短期使用糖皮质激素进行预防治疗(例如预防造影剂过敏)。
11. 严重影响肺功能的肺部疾病,包括但不限于任何潜在的肺部疾病,累及肺部的 自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病,或肺切除术。
12. 有非感染性间质性肺病/肺炎(ILD)病史,需要类固醇维持治疗,或目前患有 ILD患者,或在筛查时无法通过影像学检查排除疑似ILD患者。
13. 活动性结核。
14. 正患有需要全身治疗的活动性感染。
15. 血清病毒学检查结果阳性:(允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的 患者) HIV抗体检测阳性; 或,HBsAg阳性且HBV-DNA阳性(即HBVDNA≥检测值下限); 或,HCVAb阳性(除外HCV-RNA<检测值下限)。
16. 有严重的心脑血管疾病史,包括但不限于: 有严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房 室传导阻滞等;
药品名称:注射用MHB088C剂型:注射用冻干粉针剂规格:50mg/瓶保存条件:2-8℃避光保存有效期:暂定3年
剂量扩展部分为开放标签、多中心、多队列的扩展研究,将入组部分癌种的晚 期实体瘤患者接受MHB088C单药治疗。将在以下适应症中进行剂量扩展:
队列1:经含铂系统性化疗±PD-1/L1治疗失败,且既往系统性治疗不超过3 线,或标准治疗不耐受的小细胞肺癌(SCLC);
队列2:经含铂系统性化疗±PD-1/L1治疗失败,且既往系统性治疗不超过4线 或标准治疗不耐受的驱动基因阴性的非鳞状细胞非小细胞肺癌(nonsq-NSCLC);
队列3:经含铂系统性化疗±PD-1/L1治疗失败,且既往系统性治疗不超过4线 或标准治疗不耐受的鳞状细胞非小细胞肺癌(sq-NSCLC);
队列4:经含铂系统性化疗失败,且既往系统性治疗不超过3线或标准治疗不 耐受的食管鳞状细胞癌(ESCC);
队列5:经一线标准化疗或新型内分泌治疗失败或标准治疗不耐受的转移性去 势抵抗性前列腺癌(mCRPC);
队列6:经含氟脲嘧啶类或紫杉类药物系统性治疗失败,且既往系统性治疗不 超过2线或标准治疗不耐受的胰腺导管腺癌(PDAC);
队列7:经含铂系统性治疗失败,且既往系统性治疗不超过4线或标准治疗不 耐受的头颈部鳞状细胞癌(鼻咽癌除外)(HNSCC);
队列8:经含铂系统性治疗失败,且既往系统性治疗不超过4线或标准治疗不 耐受的鼻咽癌(NPC);
队列 9:经含氟尿嘧啶类药物系统性治疗失败,且既往系统性治疗不超过3线 或标准治疗不耐受的结直肠癌(CRC);
队列10:经标准治疗失败或标准治疗不耐受的恶性黑色素瘤(MEL);
队列11:经标准治疗失败或标准治疗不耐受的脑胶质瘤(GBM);
队列12:经标准治疗失败或标准治疗不耐受或无标准治疗的其它晚期实体瘤。
同一队列将选定2-3个不同剂量进行剂量扩展,以评估MHB088C单药的初步 疗效和安全性,以确定RP2D(II期推荐给药剂量);同时评估MHB088C的免疫原 性和药代动力学特征。每个剂量组入组不超过50例受试者。 根据目前已产生的安全性、疗效及PK数据,申办者可能在1.6mg/kgQ2W、 2.0mg/kg Q2W、2.4mg/kg Q3W剂量组进行队列1(小细胞肺癌)的剂量扩展。 受试者入组后接受选定剂量的MHB088C治疗,根据方案要求定期进行肿瘤评价 和安全性评估,并允许根据方案进行剂量调整,治疗将持续至疾病进展或出现不可 耐受的毒性或其他导致治疗终止的情况。 申办者可根据已获得的剂量扩展研究数据(疗效、安全性和PK数据)进行讨 论后决定是否新增某个剂量组进行扩展,或提前停止某个剂量组的扩展