患者入选标准:
#重点关注患者外周血有B细胞表达结果 患者须满足以下所有条件方可入组:
1. 自愿签署知情同意书并预期能完成研究程序的随访检查与治疗;
2. 筛选时年龄≥18岁,性别不限;
3. 根据WHO 2022标准经细胞学或病理组织学确诊为CD19阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤,包括但不限于病理证实的:
(1) 弥漫性大B细胞淋巴瘤,非特指型(DLBCL,NOS);
(2)滤泡淋巴瘤(FL);
(3)组织学转化为弥漫性大B细胞淋巴 瘤;
(4)原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL);
(5)高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)等;
4. 复发/难治性大B细胞淋巴瘤且目前无可及的标准治疗,定义为符合以下一项或者多项: 1)复发定义:经二线或以上治疗达到缓解(疗效PR及CR)后复发; 2)难治定义: a)对二线或以上治疗无缓解:末次治疗最佳疗效为PD或SD(SD需治疗至少2周期); b)自体干细胞移植(ASCT)后<12个月内复发或进展;如接受挽救治疗,对末次治疗无缓解(SD或PD);
5. 患者既往必须接受充分的治疗,至少包括以下几点,或者研究者评估目前无可及的标准治疗: 1) 抗CD20单克隆抗体,除非研究者确定肿瘤是CD20阴性; 2) 含蒽环类或铂类药物的化疗(经研究者评估因临床情况不能使用蒽环类药物者除外); 3) 对于转化的滤泡淋巴瘤(tFL)的患者,先前已经接受滤泡淋巴瘤(FL)化疗,随着转化为DLBCL后对化疗表现为难 治;
6. ECOG体能状态评分0~1分;
7. 存在可测量病灶(Lugano 2014标准,详见附录2),满足以下条件之一:1)淋巴结病灶长轴长度超过15 mm(短轴长度可 测量);2)淋巴结外病灶长轴和短轴长度均超过10 mm;
8. 具有合适的器官功能,实验室检查结果需符合以下标准: 凝血功能:1)活化的部分凝血活酶时间≤1.5倍正常值上限(ULN);2)凝血酶原时间(PT)≤1.5倍ULN; 肝功能:1)无肝脏累及者谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤2.5倍ULN;肝脏累及者≤5倍ULN;2)血清 总胆红素≤1.5倍ULN,除非患者有Gilbert综合征的记录;3)总胆红素≤3.0倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN的 Gilbert-Meulengracht综合征患者可以纳入; 肾功能:血清肌酐≤1.5倍ULN,或者肌酐清除率≥60 mL/min(Cockcroft-Gault公式见附录3); 血常规(筛选期血常规检查前7天内未接受过输血治疗,血小板输注或使用生长因子):1)血红蛋白≥80 g/L;2)中性 粒细胞绝对值(ANC)≥1.0×109/L;3)血小板计数(PLT)≥50×109/L;4)淋巴细胞绝对计数(LY)≥0.5×109/L; 心肺功能:1)左心室射血分数(LVEF)≥45%;2)不吸氧状态下,血氧饱和度≥91%;
9. 有生育能力的女性患者在筛选期进行妊娠试验为阴性;任何有生育能力的男性和女性患者须同意在签署知情同意书开始至 JCXH-213末次输注结束后至少6个月内使用有效的避孕方法。没有生育能力的女性患者(即满足以下至少1条标准): 已行子宫切除术,双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术; 医学确认为绝经后(无病理性或生理性原因的情况下,至少连续12个月停经,必要时可通过激素水平评估确认生殖状 态)。
10. 输注前满足其他抗肿瘤治疗药物的洗脱要求,详见附录4。
患者排除标准: 患者符合下列条件中任何一条标准,则须排除出本研究计划:
1. 在筛选前5年内患有其他的恶性肿瘤,充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、局部前列腺癌根治术后、 导管原位癌根治术后、甲状腺癌根治术后的除外;
2. 任何不稳定的系统性疾病:包括但不限于不可控活动性感染(局部感染除外);不稳定型心绞痛;脑血管意外或短暂性脑缺血(筛选前6个月内);心肌梗死或进行过心脏血管成形术或支架置入(筛选前6个月内);纽约心脏病协会Ⅲ级或Ⅳ级的心 功能不全;难治性高血压(难治性高血压定义是:在改善生活方式的基础上应用了合理可耐受的足量≥3种降压药物(包括 利尿剂)治疗>1月,血压仍未达标或服用≥4种降压药物血压才能有效控制);需要药物治疗的严重心律失常、肝脏、肾脏或 代谢性疾病;
3. 存在活动性原发或继发中枢神经系统侵犯的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者;
4. 外周血乙型肝炎病毒(HBV)DNA检测阳性者;丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒(HCV)RNA阳性 者;人体免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性者;巨细胞病毒(CMV)DNA检测阳性者;梅毒螺旋体检测阳性者;
5. 筛选前正在接受系统性类固醇类药物治疗且经研究者判定治疗期间需要长期使用系统性类固醇类药物治疗的患者(吸入性或 局部使用除外);
6. 既往接受过或准备在该研究期间接受器官移植或异基因造血干细胞移植者;
7. 筛选前1个月内接受过自体造血干细胞移植者;
8. 既往3个月内接受过CD19 CAR-T治疗者;
9. 活动性神经系统自身免疫或炎症性疾病(如:格林-巴利综合征,肌萎缩侧索硬化症);
10. 有临床意义的活动性脑血管疾病(如,脑水肿,后部可逆性脑病综合征);
11. 预期寿命小于3个月者;
12. 入组前1个月内参与其他干预性临床研究并使用研究药物者(已上市药物,或者未上市药物且已知半衰期的,可按照5个半 衰期或2周,以短者为准);
13. 筛选前6周内接种过或计划在试验期间接种减毒活疫苗;
14. 对托珠单抗有禁忌症或超敏反应;对试验产品JCXH-213的任何成分有禁忌症或超敏反应;
15. 按照研究者的判断和/或临床标准,对任何研究程序有禁忌或有其他医学情况可能使其面临不可接受的风险的患者。
本研究为开放、单臂、剂量递增研究,旨在评估 JCXH-213 在经二线或以上治疗后成人 r/r B-NHL 患者中的安全性、耐受 性、后续推荐剂量、药代动力学特征以及探索初步疗效。
剂量递增采用加速滴定联合“3+3”的方式进行。 本研究包括筛选期、治疗期、治疗结束访视和治疗结束后的安全随访期。治疗期间,规定剂量的 JCXH-213 每周静脉输注两 次,治疗最长不超过首次输注后6个月。在试验期间按照研究日程表完成相应的访视,进行安全性和疗效评估。末次输注后,患 者进入6个月的安全随访期并至随访完成、试验结束。
本研究设置 4 个剂量组:200µg、600µg、2mg、6mg,遵循加速滴定联合“3+3”剂量递增模式,前 2 个剂量组采用加速滴 定,每个剂量组先入组1例患者,如果患者在剂量限制性毒性(DLT)观察期内未发生DLT,则开始下一个剂量组给药;如果患 者在DLT观察期内发生DLT,则该剂量组和之后剂量组均按“3+3”剂量递增模式进行剂量递增。“3+3”剂量递增组别中每个剂 量组均设置哨兵,哨兵期为3 天,即:剂量组的第1例患者接受JCXH-213给药,若患者在首次给药后3天内安全性和耐受性良 研究设计 好,则同剂量组中剩余患者可继续入组接受给药。在剂量递增过程中,安全监察委员会(SRC)可以根据研究中已经获得的安全 性、PK、PD及有效性等数据,经评估后决定是否探索其他剂量水平和/或给药频率。 如果患者完成了本剂量组的 DLT观察且无 DLT发生,在完成第 1个月的肿瘤评估(D28)后,经研究者综合评估认为提高 用药剂量有利于增加患者的临床获益,患者可在后续的试验治疗中使用下一个已被 SRC 认可安全的更高剂量的试验药物。研究 者将根据患者的具体情况建议其使用更高一级的已被 SRC 初步认为是安全的剂量,但不排除患者本人对更高剂量不耐受需要重 新调整剂量或停药。
每个剂量组入组1-6例患者,实际样本量取决于实际的剂量组个数以及每个剂量组的入组例数,预计入组例数8-24例。 DLT 观察期为 JCXH-213首次输注后 21天(D1-D21)。DLT观察期间,如因 AE(非 DLT)等原因导致 JCXH-213输注推 迟,则DLT观察期最多可延长至30天(D1-D30),如30天内JCXH-213输注未达到4次,则为无效病例。
