研究人群及计划的受试者数量:
本研究将入组12例复发/难治自身免疫性疾病受试者。优先纳入复发/难治性狼疮性肾 炎(LN)受试者,在获得初步疗效和安全性验证后,逐步扩展至其他自身免疫性疾病。
入选标准: 受试者必须同时符合以下共同的纳入标准和疾病特异性的纳入标准才能进入本研 究:
共同的纳入标准:
1. 年龄18-65周岁(含临界值),性别不限;
2. 重要器官的功能符合下列要求:
1) 骨髓功能需满足:a.中性粒细胞计数≥1×109/L(检查前2周内未接受集落刺激因子治 疗,疾病导致的中性粒细胞减少除外);b.血红蛋白≥60g/L;
2) 肝功能:ALT≤3×ULN(疾病导致的ALT升高可除外);AST≤3×ULN(疾病导致的AST 升高可除外);TBIL≤1.5×ULN(疾病导致的TBIL升高可除外);
3) 肾功能:肌酐清除率(CrCl)≥30 ml/minute(Cockcroft/Gault公式,由疾病引起的急性 CrCl下降除外);
4) 凝血功能:国际标准化比率(INR)≤1.5×ULN,凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;
5) 心脏功能:血液动力学稳定性良好;
4. 有生育能力的女性受试者及伴侣为育龄期女性的男性受试者,需要在研究治疗期间和 研究治疗期结束后至少6个月内采用经医学认可的避孕措施或禁欲;育龄期女性受试者 在研究入组前的7天内血清HCG检查阴性,且未处于哺乳期;
5. 自愿参加本临床研究,并签署知情同意书,依从性好,配合随访。 特异性纳入标准: 复发难治性系统性红斑狼疮
1. 符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR)SLE的分类标准,疾病 累及肾脏;
2. 复发难治性的定义:使用糖皮质激素及至少两种免疫抑制剂(包括环磷酰胺、他克莫司、 MMF和环孢素)和/或生物制剂的治疗方案,治疗后没有诱导缓解或者疾病缓解后再次 出现病情活动;
3. 筛选时尿蛋白/肌酐比率(UPCR)≥1.0g/g;
4. 肾脏病理要求在筛选访视前6个月内或筛选期间进行,按照2003年ISN/RPS标准评估为 III型或IV型增殖性狼疮肾炎(或合并V型特征),病理结果需提示≤50%的肾小球硬化。
复发难治性干燥综合征
1. 符合原发性干燥综合征的2002年AECG标准或2016年ACR/EULAR分类标准;
2. 疾病活动度ESSDAI≥6;
3. 抗SSA/Ro抗体阳性;
4. 复发难治性的定义:常规治疗超过6个月仍无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常 规治疗的定义:使用糖皮质激素和以下任何免疫抑制剂或生物制剂:环磷酰胺、硫唑嘌 呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素,以及生物制剂包括美罗 华、贝利尤单抗、泰他西普等。
复发难治性/进展性弥漫型系统性硬化症:
1. 符合2013年ACR的系统性硬化症的分类标准;
2. 系统性硬化症相关抗体阳性;
3. 弥漫型皮肤硬化表现或活动性间质性肺炎(HRCT提示磨玻璃样渗出);
4. 复发难治性的定义:常规治疗超过6个月仍无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常 规治疗的定义:使用糖皮质激素和环磷酰胺,及下列任何一种以上免疫调节药物:抗 疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物 制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等;
5. 进展性的定义:出现快速皮肤进展(mRSS增加>25%),或肺部疾病进展(FVC降低 10%,或FVC降低5%以上伴DLCO降低15%) 。
注:第4条和第5条满足其中一条即可。
复发难治性/进展性炎性肌病:
1. 符合2017年EULAR/ACR的炎症性肌病的分类标准(包括DM、PM、ASS和NM);
2. 至少一种肌炎特异性抗体阳性:如DM相关抗MDA-5、NXP2、Ro-52等抗体阳性;PM(包 括ASS)相关抗氨酰基-tRNA合成酶MSA(抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ等)抗体阳性;NM相关抗信号识别颗粒(SRP)抗体和/或抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还 原酶(HMGCR)抗体阳性。
3. 有肌肉累及者:①MMT-8<142者,需以下五项核心测量中至少有两项异常发现 (PhGA、PtGA或肌外疾病活动度评分≥2分;HAQ总分≥0.25;肌酶水平是正常范围上 限的1.5倍);②MMT-8≥142者,需存在活动性间质性肺病(HRCT提示磨玻璃样渗出);
4. 复发难治性的定义:常规治疗超过6个月仍无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常 规治疗的定义:使用糖皮质激素和环磷酰胺,及下列任何一种以上免疫调节药物:抗 疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物 制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等;
5. 进展性的定义:出现肌炎加重或快速进展性间质性肺炎。
注:第4条和第5条满足其中一条即可。
复发难治性ANCA相关性血管炎:
1. 符合2022ACR/EULAR关于ANCA血管炎的诊断标准,包括显微镜下多血管炎、肉芽肿 性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎。
2. ANCA相关抗体阳性(MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性);
3. 伯明翰血管炎活动度评分(BVAS)≥15分(总分63分),提示血管炎病情活动;
4. 复发难治性的定义:常规治疗超过6个月仍无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常 规治疗的定义:使用糖皮质激素和环磷酰胺,及下列任何一种以上免疫调节药物:抗 疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物 制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等。
复发难治性/灾难性抗磷脂综合征:
1. 符合2006年悉尼修订的原发性抗磷脂综合征的诊断标准;
2. 中高滴度的磷脂抗体阳性(LA、B2GP1或acL的IgG/IgM,12周内检测大于两次阳性);
3. 复发难治性定义:使用华法林抗凝或替代维生素K拮抗剂的标准治疗(即维持治疗要求 的INR)或使用标准治疗剂量低分子肝素(LMWH),以及使用过激素和环磷酰胺治疗 再次血栓形成; 灾难性抗磷脂综合征需要满足以下四个标准:(1)累及三个或三个以上的器官、系统和/ 或组织;(2)1周内出现症状;(3)组织学证实至少一个器官或组织的小血管阻塞;(4) aPL阳性。注:第3条和第4条满足其中一条即可。
复发难治性类风湿关节炎:
1. 根据美国风湿病协会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)(2010)分类标准,确诊 为类风湿关节炎(RA),RA病史≥3个月;
2.对至少两种传统抗风湿药物和至少1种靶向细胞因子/信号通路的生物制剂(如TNFα抑制 剂、IL-6R拮抗剂、抗CD20单抗等)效果不佳的(注:对甲氨蝶呤或来氟米特疗效不佳, 且筛选前已稳定治疗≥3个月);
3. 中重度活动性RA:肿胀关节数(SJC)≥6,压痛关节数(TJC)≥6;
4. 至少一项炎症标志物升高:红细胞沉降率(ESR)≥28 mm/h或C-反应蛋白(CRP) ≥≥ULN。
复发难治性IgG4相关疾病:
1. 符合2019年ACR/EULAR的IgG4-RD诊断标准;
2. 筛选期IgG4-RD反应指数(RI)≥2,疾病处于活动期;
3. 符合难治性或复发性IgG4-RD: 1) 难治性:定义为类固醇或类固醇加免疫抑制剂治疗无缓解(无临床或影像学改善, RI降低<2); 2) 复发:定义为已达到缓解的受试者临床症状或影像学表现的新进展或复发,伴或不 伴血IgG4升高(RI增加≥2)。
排除标准: 受试者若符合下列排除标准中的任意一条,将不能进入本研究:
1. 入组前使用对疾病有治疗作用的免疫抑制剂的时间在五个半衰期内或生物制剂在4周 内;
2. 有严重的药物过敏史或过敏体质者;
3. 无法控制或需要治疗的真菌、细菌、病毒等感染;
4. 患有中枢神经系统疾病的受试者(疾病导致的既往癫痫、精神病、器质性脑病综合症、 脑血管意外、脑炎、中枢神经系统血管炎除外);
5. 心功能不全(纽约心脏协会NYHA心功能分级>Ⅱ级),不能耐受研究清淋及细胞回输 者;
6. 有先天性免疫球蛋白缺陷的受试者;
7. 近五年有恶性肿瘤病史;
8. 终末期肾功能衰竭的受试者;
9. 乙肝表面抗原(HBsAg),乙肝核心抗体(HBcAb)阳性且外周血HBV DNA滴度高于 检测上限的受试者;丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且外周血HCV RNA阳性者;人体 免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性者;梅毒检测阳性者;
10.有精神疾病和严重认知功能障碍;
11.入组前3个月内参加过其他临床试验者;
12.怀孕或打算孕育的女性;
13.研究者认为还存在有其他原因不能纳入本项研究的受试者。
本研究为一项在复发/难治自身免疫性疾病受试者中进行的前瞻探索性临床试验,目 的是探索YTS109细胞注射液在不同清淋方案下治疗复发/难治自身免疫性疾病的安全耐受 性和疗效。 氟达拉滨联合环磷酰胺为细胞治疗常用清淋方案,在肿瘤治疗领域临床应用经验丰 富,自免患者长期使用免疫抑制剂,淋巴细胞功能及负荷较低,也有研究在自免患者中探 索减低剂量的联合清淋方案。环磷酰胺作为自身免疫病常用免疫抑制治疗药物,其不良反 应谱(如恶心等)已被广泛认知,受试者接受度较高。在细胞治疗临床研究应用中,环磷 酰胺被广泛用于清淋预处理。已有研究发现,环磷酰胺单药清淋可呈现良好的清淋效果, 且CAR-T回输后疗效和耐受性良好[1]。本研究计划进行不清淋和低清淋方案的探索,低清 淋方案包括:环磷酰胺单药和减量的环磷酰胺联合氟达拉滨方案,目的是探索在不同的清 淋方案情况下,本品的安全、疗效和PK特征。 主体研究包括筛选期(D-28至D-6)、清淋化疗预处理和休息观察期(D-5至D-1)、 细胞滴注和主要研究终点观察期(D0至滴注后第12周)和随访期(滴注后第12周至第24 周)。主体研究结束(EOS)后,根据受试者意愿可进入扩展观察期(滴注后第24周至第 52周)。 筛选期(D-28至D-6): 受试者自愿签署知情同意书后,进行筛选期检查,根据入选和排除标准以确定受试 者是否符合入组要求。 清淋化疗预处理(研究D-5至研究D-3): 本研究采用队列探索设计,计划纳入12例受试者,分为2个独立队列(每队列预计6 例),两队列可同时入组具体设计如下: 队列1:方案1:环磷酰胺1000mg/m2/d,静脉滴注×1天,或300mg/m2/d,静脉滴注×3 天;方案2:氟达拉滨15 mg/m2/d+环磷酰胺150mg/m2/d,静脉滴注×3天。清淋时间在细胞 滴注前5天或3天开始进行清淋化疗预处理。 队列2:不清淋。 注:对于受试者的清淋化疗预处理用药,研究者可综合考虑受试者实际耐受情况后 酌情调整剂量和使用时间。 休息观察(队列1,研究D-2至研究D-1): 按照研究流程,进行休息观察期相关检查。
细胞滴注和主要研究终点观察期(研究D0至滴注后第12周): 受试者在清淋化疗预处理后间隔2天(研究第0天)进行CD19 STAR-T细胞滴注,用法 为静脉滴注,将分别在细胞滴注前、细胞滴注期间及细胞滴注后(滴注当天、滴注后第 4、7、10天、第2、3、4周)进行滴注后观察和安全性评估。 疗效评价:受试者将分别在CD19 STAR-T细胞滴注后第2、4、8、12周进行有效性评 价。除此之外,有效性评价的实际检查频率可以根据研究者的判断进行增加。 随访期(滴注后第12周至第24周): 随访期为安全性和疗效评价。 安全性随访:受试者滴注CD19 STAR-T细胞后随访24周。 疗效评价:受试者将分别在CD19 STAR-T细胞滴注后第24周进行有效性评价。除此 之外,有效性评价的实际检查频率可以根据研究者的判断进行增加。 扩展观察期(滴注后第24周至第52周) 主体研究结束(EOS)后,根据受试者意愿可进入扩展观察期。扩展观察期为安全性 和疗效评价。 安全性随访:受试者滴注CD19 STAR-T细胞后随访52周。 疗效评价:受试者将分别在CD19 STAR-T细胞滴注后第36、52周进行有效性评价。 除此之外,有效性评价的实际检查频率可以根据研究者的判断进行增加。
试验药物、剂量和给药方式: 本研究计划采用以下剂量组,进行剂量递增,剂量组设置如下: • 剂量组1:3×106 STAR+T细胞/kg • 剂量组2:4.5×106 STAR+T细胞/kg 若剂量组1患者在回输后发生DLT事件(2/3例),经研究者和合作方(SRC)评估, 可下调剂量至1.5~2×106STAR+T cells/kg。SRC可根据剂量组1患者细胞输注后情况,决定 是否递增至剂量组2。各组具体入组例数,可结合实际临床数据的综合分析结果进行适当调 配。若剂量组1和剂量组2均完成各3例患者入组后,SRC根据患者回输后整体安全性和 获益情况,决定是否进一步递增剂量。