入选标准:
1. 自愿签署知情同意书,了解本研究并愿意遵循方案而且愿意完成所有试验流程;
2. 男女不限,签署知情同意书时年龄≥18岁;
3. 经组织病理学诊断的CD20阳性 1-3a级滤泡性淋巴瘤(对于怀疑转化者,需再次活检);
4. 至少有一个可测量肿瘤病灶。可测量病灶定义为淋巴结病灶最长直径>15mm,结外病 灶>10mm;
5. 美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分体能状态为0~1分;
6. 预计生存期至少6个月;
7. 既往接受过至少二线系统治疗,包含至少一线含抗CD20单抗的系统治疗方案;
8. 既往抗肿瘤治疗离本研究首次给药间隔需满足以下情况:
既往接受过抗CD20单抗,需停药4周以上;
既往使用过化疗药物者,需停药4周以上;
既往接受过小分子靶向治疗者需停药超过5个半衰期或4周以上(以先满足为准);
既往接受过手术、放疗、使用过其他抗肿瘤药物(包括大分子靶向药物、免疫调节 剂、具有明确抗肿瘤作用及非霍奇金淋巴瘤适应症的中成药等)者需间隔4周以上;
9. 有充分的器官及造血功能(筛选期血常规检查前2周内未输血或血液制品、未使用过造 血刺激因子): 中性细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L; 血小板≥90×10^9/L; 血红蛋白≥90g/L; 血清肌酐≤1.5倍正常值上限(ULN)或内生肌酐清除率(CCr)≥60mL/min;对基线 时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的受试者,需进行24小时尿蛋白定量检测,其结果应 <1g; 未累及肝脏的患者谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤3.0倍ULN;累及肝 脏患者AST和ALT≤5.0倍ULN; 血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN; 国际标准化比值(INR)≤2倍ULN,或活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5倍ULN;
10. 有怀孕可能的女性患者在首次给药前的两次(筛选期和首次给药24小时内)血妊娠检 查为阴性;任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个试验期间以及最后一次研 究药物给药后6个月内使用有效的避孕方法。
排除标准:
1. 当前或既往原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)或继发性中枢神经系统累及;
2. 曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植或在首次给药前100天内接受过自体造 血干细胞移植的患者;
3. 在首次给药前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗;
4. 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者,但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素 瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶 性肿瘤患者除外;
5. 患有活动性自身免疫性疾病或有病史且有可能复发的患者(如:全身性红斑狼疮、类风 湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化,血管炎、肾小球肾炎 等),或高风险的患者。但以下患者若研究者评估疾病稳定可考虑入组:
只需接受激素替代治疗或无症状的自身免疫性甲状腺功能减退症;
无需进行全身治疗的皮肤疾病(如湿疹,占体表10%以下的皮疹);
6. 首次给药前28天内经历过大手术或预期在本研究期间有重大手术的患者;
7. 筛选前6个月内受试者存在深静脉栓塞或肺动脉栓塞;
8. 首次给药前7天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(>10mg/天泼尼松或等效剂 量)或其他免疫抑制药物治疗的受试者,但不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮 质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素;
9. 目前患有间质性肺疾病或非感染性肺炎的患者,活动性结核感染;
10. 经治疗未稳定控制的系统性疾病,如严重的器质性心脑血管疾病;
11. 患者心脏符合以下任何一种情况: 左心室射血分数(LVEF)≤55%; 纽约心脏协会(NYHA)Ⅱ级及以上充血性心力衰竭或活动性心脏疾病; 需要治疗的严重心律失常(经研究者判断对试验无影响的房颤、阵发性室上性心动过 速除外); 使用Fridericia公式进行校正的QT间期(QTcF)男性≥450ms、女性≥470ms; 给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术; 其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病;
12. 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,筛选期乙肝表面抗原(HBsAg)和/或乙肝核心抗体 (HBcAb)阳性,且HBV-DNA高于所在中心的实验室正常值范围;筛选期HCV抗体 阳性且HCV-RNA高于所在中心的实验室正常值范围的患者;
13. 筛选时存在需要全身治疗的活动性感染(例如真菌、细菌、病毒感染等);
14. 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体,以及任何试验药物组成成分发生严重过 敏反应者(CTCAE v5.0分级≥3级);
15. 本研究首次给药前4周内参加过其他干预性药物或医疗器械临床试验,或正在接受其他 临床试验治疗(非干预性研究除外);
16. 既往有明确的神经或精神障碍史,如癫痫、痴呆,依从性差患者;
17. 妊娠期或哺乳期女性;
18. 6个月内有脑卒中或颅内出血病史;
19. 活动性或6个月内有记录的消化道出血(如食管或胃静脉曲张,溃疡出血);
20. 研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的患者,如临床提示疾病转化、筛选期疾病 快速进展等;
21. 既往接受抗CD47单抗/SIRPα融合蛋白治疗;
22. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤CTCAE v5.0 规定的1级(脱发除外);
23. 既往接受含来那度胺或同类药充分治疗未获缓解,或末次用药后6个月内疾病进展;含 来那度胺或同类药充分治疗定义为规律服用药物≥4周期;
24. 既往接受过CD20/CD3双抗;
25. 既往接受过CAR-T细胞治疗。
研究设计: 本研究是一项随机、双盲、对照的 III 期临床研究,主要目的是为了对比注射用 IMM0306联合来那度胺与安慰剂联合来那度胺治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤受试者的有效 性。
筛选期:不超过28天,受试者签署知情同意书(ICF)后进入筛选期,筛选合格的 受试者将接受注射用IMM0306或安慰剂联合来那度胺方案的治疗。
治疗期:受试者均按照方案规定的给药剂量和频率接受试验药物治疗,持续给药直 至疾病进展、发生无法耐受的毒性、经研究者评估认为有必要永久停药等符合终止治疗 的情况。对所有受试者将进行定期肿瘤疗效评估。对于怀疑疾病进展的受试者,应在提 示疾病进展后4-6周进行影像学检查确认。PFS获得阳性结果后,尚未接受新的抗肿瘤 治疗的对照组患者允许交叉(crossover)至治疗组。
试验组(IMM0306联合来那度胺)。每4周(28天)为一个治疗周期。IMM0306 1.6mg/kg,静脉输注,每周给药1次,最长给药时间2年;来那度胺20 mg, 口服,每周期的第1-21天给药,每日给药1次,最长给药12个周期。
对照组(安慰剂联合来那度胺)。每4周(28天)为一个治疗周期。安慰剂静 脉输注,每周给药一次,最长给药时间2年;来那度胺20 mg,口服,每周期 的第1-21天给药,每日给药1次,最长给药12个周期。
随访期:包括安全性随访和生存随访。安全性随访末次用药后28天(±7天)或开 始新的抗肿瘤治疗前(以更早的日期为准)进行。以末次给药为起点,每90天(±7天) 进行生存随访,记录患者的生存状态和后续的抗肿瘤治疗情况,直到患者死亡、失访、 撤回知情同意书或申办方停止收集相关数据。