入组标准
能够理解并自愿签署书面知情同意书(在GenSci128首次给药前和开始任何研究程序前)
自愿且能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他指定的研究程序;签署ICF时年龄>18岁(如果研究开展地区管辖范围内的法定同意年龄>18岁，则应达到法定同意年龄);3
既往肿瘤组织有证据表明存在TP53 Y220C突变:
组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体瘤，并在标准治疗后发生疾病进展，或研究者认为不存在可用且有效的标准治疗方案;
能够提供新鲜或者存档的肿瘤组织(福尔马林固定石蜡包埋组织块或至少10张未染色的切片)。这些样本将用于中心实验室回顾性检测TP53 Y220C突变或其他基因突变(如KRAS)
若受试者提供<10张未染色切片时，需经申办者讨论后才能允许这种情况的受试者入组;。
若需要进行肿瘤活检，则需要受试者接受肿瘤活检知情同意。
通过RECISTV1.1评估为至少有一个可测量的病灶(淋巴结的短径>15mm;非淋巴结病灶的长径>10mm):·选定的靶病灶必须符合以下标准之一:1)既往未接受过局部治疗，或2)在既往局部治疗范围内，但后续出现进展(根据RECIST1.1版):
·对于计划入组剂量1和2组的受试者，允许没有可测量病灶，但要求至少有一个可评估病灶:
ECOG状态为0或1;8
预期蟭飒饶重爯苋苦ㄱ教烘遍瑁轳估曠郧蜱蓓閟鴇皤鱉萩智3个月
10.在GenSci128首次给药前7天内具有足够的血液学和器官功能(通过实验室检查确认见右表)
11.有生育潜力的女性(WOCBP)必须自愿在接受GenSci128治疗时和末次给药后30天内采取充分的避孕措施，且在GenSci128首次给药前7天内血清或尿液人绒毛膜促性激素(HCG)检测结果呈阴性;
12.有生育能力的男性必须自愿在接受GenSci128治疗时和末次给药后30天内采取充分的避孕措施:
无生育能力的男性的定义为:既往在精液样本检查中有明确证据表明为无精子症已知“精子数量低”的男性(符合“生育力低下”定义)在本研究中认为是有生育能力的;
有生育能力的男性和无生育能力伴侣间可能无需采取充分的避孕措施。
在GenSci128首次给药前<2年内患有任何活动性恶性肿瘤，除外本研究中正在研究的癌症和任何已治愈的局部复发性癌症(例如:切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅表性膀胱癌，官颈原位癌或乳腺原位癌);
被诊断为患有原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤;2.患有CNS转移，除外在GenSci128首次给药前至少2周内无症状、神经系统稳定且无需类固醇治疗;3.寢减豭贰涖鱸悌翚縫鮕韫窭閿鮃麋将软脑膜疾病或脊髓压迫病史:
5.在GenSci128首次给药前6个月内有中风或短暂性脑缺血发作
6.患有活动性感染，需要静脉注射抗生素或其他需要住院治疗的不受控制的间发疾病。轻微感染，例如可使用短期口服抗生素治疗的牙周感染或尿路感染(UTI)可允许入组;
患有无法控制的高血压(定义为:接受了最佳的医疗干预，血压仍>150/90mmHg)患有与心脏相关的以下任何疾病:8Ξ的鑽榶ヒ穑蕻晚
a)在GenSci128首次给药前6个月内，有心肌死或不稳定型心绞痛病史;
b)在GenSci128首次给药前4周内，纽约心脏协会(NYHA)评估为I级或以上:
c)在GenSci128首次给药前4周内，通过超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)扫描评估左室射血分数(LVEF)<50%;
d)基于筛选期收集的3张连续静息心电图，Fridericia法校正的平均QT间期(QTcF)>470msec;
e)伴有导致尖端扭转型室速风险增加的任何因素(如尽管接受了标准治疗仍存在的低钾血症，长QT综合征家族史f) 任何临床显著的心脏节律，传导或静息心电图形态异常(例如完全性左束支传导阻滞，2/3级房室传导阻滞)
9.既往有器官移植史或异基因干细胞移植史:
10.既往接受过p53 Y220突变选择性激活剂治疗
11.已知对GenSci128和/或其辅料严重过敏;
12.在GenSci128首次给药前4周内接受过大手术者
13.在GenSci128首次给药前接受过以下抗肿瘤治疗者:
a)2周内接受过具有抗肿瘤活性的草药或中成药治疗;
b)4周内接受过放疗;
c)3周内接受过化疗或内分泌治疗;
d)5个半衰期或4周内(以较短者为准)接受过生物制品(如细胞因子或抗体)或小分子靶向药物治疗备注:允许正在接受促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂治疗的受试者入组14.在GenSci128首次给药前5个半衰期或14天内(以较长者为准)接受过CYP3A4或P-gp的强效诱导剂或抑制剂，或质子泵抑
制剂，或已知有延长QT/QTc风险的药物;15.有无法控制的需要经常引流的胸腔积液、心包积液或腹水(干预后<14天复发);16.在不能咀嚼、打破、压碎、打开或以其他方式改变产品形态的情况下，无法吞咽口服药物(如片剂、胶囊);17.患有研究者认为会妨碍口服药物GenSci128的吸收的胃肠道疾病;
18.已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(HIV1/2抗体阳性)，或已知慢性乙型肝炎或丙型肝炎【若受试者乙型肝炎表面抗原(HBSAG)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性，HBV-DNA阴性，则允许入组;若受试者丙型肝炎病毒(HCV)IqG阳性，HCV-RNA阴性，则允许入组】;
T P5 3 是 肿 瘤 抑 癌 基 因 ， 约 5 0 % 的 肿 瘤 会 发 生 T P 5 3 突 变 ， 而TP53 Y220C突变约占TP53突变的1.8%，每年新增患者约10万人。临床上尚未有获批的靶向p53的治疗手段，对于标准治疗失败的具有p53功能异常的患者存在未被满足的医疗需求。
• 基于此，金赛药业自主研发的GenSci128是针对TP53 Y220C突变的选择性重激活剂，旨在选择性地与p53 Y220突变蛋白的口袋结合，从而恢复p53 Y220突变蛋白的正常构象，增加稳定性，恢复转录和抑制肿瘤的功能。
• 从安全性角度考虑：GenSci128可以特异性的靶向p53 Y220C突变后形成的裂缝，与现有标准治疗相比，可能降低因无选择性或选择性差导致的不良反应。
n 研究题目：一项在携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中评估GenSci128片安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的国际多中心、开放标签、首次人体I期研究
n 总体设计：剂量递增采用含加速滴定的回填的贝叶斯最优区间（BF-BOIN）设计；剂量扩展采用两剂量随机对照设计
n 人群：既往治疗后疾病进展或无满意替代治疗的携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤成人患者
n 研究治疗：GenSci128每天服药一次，21天为一周期
n 样本量：最多纳入约82例受试者
