入选标准
只有在以下所有标准都符合时，受试者才有资格被纳入本研究：
1. 受试者能够理解并愿意提供已签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书（ICF）中列出的要求和限制，包括研究访视和研究相关程序。
2. 性别不限，签署知情同意书时，年龄≥18 岁。
3. 经组织学或细胞病理学确诊的不可切除局部晚期或转移性恶性实体瘤患者：
a) 队列 1：局部晚期或转移性的胃癌，HER2 阳性，且既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者（一线患者）。
b) 队列 2：局部晚期或转移性的胃癌，既往接受过免疫治疗联合化疗治疗失败的HER2 阴性及低表达患者，或既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性患者（二线患者）。
c) 队列 3：转移性结直肠癌，RAS 和 BRAF 均野生型，且既往接受过免疫治疗联合化疗治疗失败的患者（二线患者）。
d) 队列 4：不可手术的局部晚期或复发、转移性三阴乳腺癌，CPS 评分＞1 分（中国大陆适用于 CPS＞1 分，其他地区受试者 CPS＞10 分），且既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者（一线患者），既往接受辅助治疗的患者，需满足在治疗结束后 6 个月以上出现疾病复发。
4. 必须有至少 1 个符合 RECIST v1.1 定义的可测量的靶病灶。
5. 筛选时，美国东部肿瘤合作组（ECOG）评分 0~1 分。
6. 能提供存档病理组织或新鲜病理组织用于 CD47 检测。
7. 根据研究者评估，预期生存期≥12 周。
8. 器官功能水平符合下列要求：（首次给药前 14 天内未接受输血、血液成分分离输注、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和其他相关医疗支持。）
a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 × 109/L。b) 血小板 ≥ 75 × 109/L。c) 血红蛋白 ≥ 9.5 g/dL。d) 总胆红素 ≤ 1.5 ×正常上限（ULN），Gilbert’s 疾病患者< 3.0 × ULN。e) AST 和 ALT ≤ 3× ULN、肝转移患者 ≤5 × ULN。f) 肾功能：血清肌酐清除率 ≥ 30 mL/min （Cock-croft-Gault 公式计算）；g) 凝血功能：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN （仅适用未接受抗凝血治疗的受试者）。
9. 女性受试者在参加研究前应至少满足以下一项标准：a) 没有生育能力（即生理上不能怀孕）的女性，包括接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术的女性）。b) 绝经后（完全停止月经≥1 年）。c) 有生育能力的女性（WOCBP）在筛选期间（首次给药前 7 天内）血清妊娠试验必须阴性、不能哺乳，并且在整个研究（即从研究开始到末次给药后 6 个月）接受高效的避孕方法（高效的避孕方法：持续正确使用的情况下年失败率低于 1%）。WOCBP 和高效避孕方法的定义见附录。d) 如果男性受试者接受了输精管结扎术或同意使用一种高效的避孕方法，并在末次给药后的 6 个月内不捐献精子，则有资格参与研究。见附录。
5.2 排除标准
如果受试者符合以下任何一条标准，受试者将被排除在本研究之外：
1. 目标疾病、合并疾病和既往疾病的规定：
a) 已知对研究药物的任何成分有过敏史。
b) 首次给药前 2 年内患有其他需要治疗的恶性肿瘤受试者将被排除，但接受根治性治疗的局部可治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌和其他在 2 年内没有复发的恶性肿瘤除外。
c) 原发性中枢神经系统（CNS）的肿瘤，或活动性或未经治疗的中枢神经系统转移瘤和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的受试者，只要临床上至少28 天临床稳定、没有新的或扩大的脑转移的证据，且在研究干预前 14 天内不需要高剂量皮质类固醇，可参与本试验。服用低剂量皮质类固醇（≤20 mg 强的松或同等剂量）的受试者可以参与。
d) 临床上严重的心血管疾病，包括：①充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会心功能分级>2）；②在首次给药前 6 个月内有不稳定型心绞痛的病史；③在首次给药前 6 个月内出现新发性心绞痛或心肌梗死；④在首次给药前 6 个月内新出现房颤、室上性心律失常或室性心律失常，且仍处于不稳定状态，需要治疗或干预。如果病情得到稳定控制，则允许有房颤、室上性心律失常或室性心律失常的病史的受试者入组。
e) 研究者认为有临床意义的既往和现在心电图异常（包括在筛查 QT 间期延长（使用 Fridericia’s 校正>470 msec 的 QT 间期）、安装起搏器或既往诊断先天性长 QT 综合征。
f) 除脱发和贫血外，根据美国国家癌症研究所、不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）5.0 版或基线评估未恢复到≤1 级的既往治疗相关毒性（注：受试者具有慢性 2 级不良反应，经妥善处理，呈现稳定状况，可再与申办者和医疗监测者讨论后，由研究者决定，如化疗诱发的 2 级神经病变）。
g) 已知的遗传性或获得性出血疾病或出血体质。
h) 红细胞输血依赖，即在筛查前的 4 周内需要超过 2 个单位的红细胞输血。
i) 在过去 3 个月内被诊断为溶血性贫血或埃文斯综合征。
2. 合并用药/治疗和既往用药/治疗的规定：
a) 首次给药前 28 天内接受了重大手术或经历了根治性放射治疗。
b) 首次给药前 14 天内接受了姑息性放射治疗。
c) 首次给药前 56 天内使用放射性药物（锶、钐等）治疗。
d) 首次给药前 14 天或 5 个半衰期内（以较长者为准），接受任何研究性或已批准上市的全身癌症治疗（包括化疗、免疫治疗、激素治疗和具有抗癌适应症的草药/替代疗法，或靶向治疗）。
e) 首次给药前 14 天内使用过草药。
f) 正在接受持续的抗凝治疗，例受维他命 K 拮抗剂。使用低分子量肝素或第 10因子抑制剂的受试者，将逐一进行个案评估是否可纳入试验。对于每日 81 mg剂量内的阿司匹林使用，将不受限制。
g) 既往接受过任何针对 CD47 或 SIRPα通路的治疗。
h) 首次给药前 28 天内或整个研究研究内接受或计划接受活病毒或活细菌疫苗。在研究期间需要接种冠状病毒疾病 2019（COVID-19）疫苗的受试者必须接受非活疫苗（例如，基于信使 RNA（mRNA）或完全灭活/无法复制的转基因病毒）。
3. 首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内参与另一项临床研究。或首次给药前 28 天内使用研究性医材装置。
4. 感染相关规定：
a) 不受控制的急性感染，或需要全身治疗的活跃感染，或首次给药前 14 天内接受系统性抗生素（系统性抗生素预防上呼吸道感染且不违反伴随用药的除外）。
b) 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史和/或获得性免疫缺陷综合征或 CD4+T 细胞计数<350 个/µL 的艾滋病毒检测阳性，或不愿接受艾滋病毒检测的受试者。
c) 已知的活动性乙型或丙型肝炎。乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的受试者必须进一步检测乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）滴度（DNA 滴度超过 2500 copies/mL 或 500 IU/mL 者）、HCV 核糖核酸（RNA）（HCV RNA 超过检测低限）、需要治疗的活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者。
d) 活动性肺结核。
5. 有酗酒或药物滥用史的人。（嗜酒定义为：筛选前 3 个月内每周饮酒超过 14 单位酒精（1 单位=啤酒 360 mL，或白酒 45 mL，或葡萄酒 150 mL）。
6. 任何其他疾病（如 Child-PughB 级或 C 级、肺、代谢、先天性、脊柱或中枢神经系统疾病等），研究者认为可能会干扰受试者签署知情同意书、合作和参与研究的权利、安全、福利或能力，或干扰对研究结果的解释的精神疾病或社会状况。
HCB101 是人 SIRPα的一个蛋白工程改构的 IgV 结构域与人 IgG4 Fc 蛋白融合，阻断 CD47 的抗吞噬信号，通过 IgG4 与 Fcγ受体结合来传递激活信号。HCB101 旨在通过阻止 CD47 传递的抑制信号来增强先天免疫的吞噬作用和抗肿瘤活性。HCB101 成品的目标浓度为 15 mg/mL，辅料包括 20 mM 组氨酸缓冲液，8%(w/v) 蔗糖和 0.04% (w/v) 聚山梨酯 80 (PS80) 。pH 为 5.5，规格为 150 mg/10 mL/瓶(15 mg/mL) ，单剂量。分子式为 C3450H5350N912O1059S24，分子量约 77 KD。HCB101 联用疗法可产生优于单药治疗的肿瘤抑制功效。其中包含 HCB101 与IgG1-Fc 抗体（西妥昔单抗）联用于人结直肠癌 SW48 小鼠异种肿瘤移植模型的效果；HCB101 与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用于 HER2 高水平多种癌症（包含人乳腺癌-HCC1954、人胃癌 NCI-N87、人食管癌-OE19 和人肺癌-Calu-3 等模型）的效果，特别是 HCB101 联用曲妥珠单抗双药联用与 HCB101 联用曲妥珠单抗 (Herceptin)以及帕妥珠单抗三药联用治疗组，甚至观察到小鼠肿瘤完全消退现象。此外，HCB101 联用血
管生成抑制剂（贝伐珠单抗）在人结直肠癌 SW48 小鼠异种移植肿瘤模型中也表现出协同抑制肿瘤生长功效，另与雷莫芦单抗在低 HER2 水平人胃癌 MKN-45 小鼠异种移植肿瘤模型亦表现出协同抑制肿瘤生长作用。除此之外，HCB101 联用免疫检查点制（帕博利珠单抗）在人三阴性乳腺癌（TNBC）MDA-MB-453 人周边血单核细胞PBMC）人源化小鼠，以及人 CD47 基因敲入小鼠结直肠癌 CT26 同源肿瘤模型中(hCD47-CT26)，HCB101 联用免疫检查点抑制皆表现出明显的协同抗肿瘤作用。综合上述 HCB101 联用治疗数据证实，不仅 HCB101 单药在抑制实体瘤展现出强大的功效，其联用治疗在人结直肠癌、人胃癌和人三阴性乳腺癌等多种癌症类型中，也展现出联用治疗的高效抑制肿瘤生长功效。
药物名称 HCB101 注射液
性状 无色至淡黄色液体，可带轻微乳光
规格 150 mg /10 mL
给药途径 静脉滴注
给药剂量 剂量递增阶段：2.56 mg/kg、5.12 mg/kg、8 mg/kg、12 mg/kg、18mg/kg、24 mg/kg、30 mg/kg
剂量扩展阶段：剂量待定
储存条件 2~8℃，避光
