1)自愿参加本研究,签署知情同意书,依从性良好且愿意遵循配合完成所有试验程序;
2)g吆旄節厚鄭狀@へ郤悥哦澴駔鈴担≠涣職オ咫膩坐F时年龄>18周岁且≤75周岁,男女不限:
3)第一部分受试者须为经组织学或细胞学证实的不可根治的局部晚期、复发或转移性的且为标准治疗失败、或拒绝标准治疗、或标准治疗不耐受的晚期恶性实体瘤受试者(胃癌和乳腺癌患者的标准治疗必须包括抗HER2治疗),其中:
队列A:胃及胃食管结合部腺癌:
队列B:乳腺浸润性导管癌:
第二部分受试者:
队列A、B:初治胃及胃食管结合部腺癌
须为经组织学或细胞学证实的不可根治的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部艦顾逆簾傳狗懑惇哐耳屿寇僧巹齁蛟鱅氬撂壶垕孱砩洚喾盹幗憾久垆背未接受过系统性抗肿瘤治疗(对于既往接受过以治愈为目的的新辅助/辅助化疗的受试者,或针对局部晚期疾病接受过根治性放化疗的受试者,若疾病进展发生在末次治疗结束后>6个月[对于同时接受抗PD-1L1治疗的患者,要求疾病进展发生在末次抗PD-111治疗后>12个月],则有资格参加本研究):
队列C:初治驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌
V须为经组织学或细胞学证实的不可根治(不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗)的局部晚期(IB/IIC期)或转移性(IV期)NSCLC(AJCC第八版),既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗肿瘤治疗(对于既往针对非转移性疾病以治愈为目的接受过辅助/新辅助化疗+抗 PD-1/L1 治疗或针对局部晚期疾病接受过根治性同步或序贯放化疗±抗P揺正揚籤嬖护腫悸屦裨一掺璟吵帮喨阝ぎ繅菴橙馱慙祧毙僮猢峠處鋱褂﹏逨ゎ鯁宜的受试者,若疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>12个月,则逨潰閤翘诣偹褛徴艿b验緦伪誉剦謚廖蟈纩袒盼煺嚨衬救参加本研究):
组织学病理不存在小细胞癌成分:
v驱动基因阴性(定义为①不存在EGFR敏感突变或ALK融合阴性:对于非鳞状 NSCLC 患者(包括病理类型不明确的NSCLC),必须提供 EGFR、ALK 检测结果,对于鳞状 NSCLC 受试者,若EGFR、ALK状态未知,则视为阴性,无需额外检测:②无已知的 BRAF V600E 突变、MET 14 外显子跳跃突变、RET融合或ROSI融合阳性);注:非状NSCLC受试者需提供基于组织样本检测的EGFR/ALK检测报告,如检测报告不符合要求或无法提供检测报告,则需提供约10张未染色的FFPE病理切片(优选新近获得的肿瘤组织样本)用于♀睏咩潑垄芋聊GFR/ALK 检测:
S)对于HER2表达要求如下:
√ 第一部分受试者须为末次系统性抗肿瘤治疗之后采集的肿瘤组织HER2IHC检测阳性(定义为旧C3+,或IHC2+日ISH+),可接受当地实验室检测结果,或提供5张未染色的FFPE病理切片送中心实验室进行检测:如患者无法提供HER2检测报告或病理切片,外周血cIDNA中HER2扩增阳性也允许入组:
第二部分受试者:
队列A:HER2IHC1+,或IHC2+且ISH阴性(可接受当地实验室检测结果);
队列じ给B:HER2IHC3+,或IHC2+且ISH阳性(可接受当地实验室检测结果);
队列C:HER2IHC1+至3+(可接受当地实验室检测结果):
患者需提亖肩趣观供约5张未染色的FFPE病理切片(送中心实验室检测,用
于HER2阳性细胞比例判读):
受试者须提供既往肿瘤组织 PD-LI表达检测报告,或提供约5张未染色的6)FFPE病理切片(优选新近获得的肿瘤组织样本)用于检测:7)根据 RECIST V1.1标准评估具有至少一个可反复准确测量肿瘤病灶作为靶病灶(既往接受过放疗的病灶,不建议选为靶病灶,如果无其他病灶符合靶病灶标准,27该病灶可根据RECISTv1.1进行测量,并且有客观证据证明放疗后存在明显进展时,则可将经过放疗的病灶视为靶病灶;脑转移病灶不能作为靶病灶):8)根据在研究治疗开始前7天内的以下检查结果,具有充分的血液学和器官功能:
a.进行血常规检查前7天内未使用任何血液制品及细胞因子等支持治疗(输血小板或红细胞、TPO、EPO、G-CSF、IL-11等),ANC≥1.5x10%LPLT≥100x10%L,血红蛋白含量(HGB)>90gL;
b. ALT、ASTS2.5xULN,TBILS1.5xULN;
c.肌酐(Cr)≤1.5xULN或肌酐清除率(CCr)>50mLmin:
dẵ嫉员魄輾濱Ố茁嗩姫锲兜妚€礻颊情湃鳢撵鴛葜護砜般兕唄倭幺能:活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5xULN,国际标准化比值(INR)≤1.5xULN(接受抗凝治疗的受试者INR应在2-3的范围内);左心室射血分数>50%。号。
根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分(PS)0-1分;910)受试者(包括女性和男性)同意从签署知情同意书起至末次使用试验药物后
120天采用有效的避孕措施避孕:
11)预期生存时间>12 周。
排除标准
首次给药前3周内接受过抗肿瘤治疗(如果首次给药距末次抗肿瘤治疗超过5个药物半衰期,则可能允许入组;如既往使用过抗PD-1治疗,其末次给药距离本研究首次给药至少洗脱3个月):首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗;首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗(如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等,不包括用于治疗血小板减少的几-11):首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药;既往抗肿瘤治疗导致的毒性未恢复至≤1级(CTCAE5.0)或基线水平(脱发21疲劳和2级外周神经毒性除外);其中,对于前期使用过抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4或任何其他肿瘤免疫治疗的受试者:
受试者出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的iTAE。受试者在前期免疫H.治疗时曾出现过3级以上iAE或任何级别的神经或眼部AE:
b.在本研究筛选之前,使用前期免疫治疗时的所有不良事件尚未完全缓解或缓解至1级。对于发生内分泌不良事件的受试者,如果在适当的替代治疗中病情稳定,且无症状,则允许入选;
受试者在前期免疫治疗时需要使用高剂量糖皮质激素(>40mg泼尼松或等C.效剂量/天)或除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗rAE,或者在前期免疫治疗时出现iAE复发,需要再次使用糖皮质激素:
3)既往使用表阿霉素累积剂量>720mgm?、阿霉素累积剂量>360 mg'm?或其他阿霉素类累积剂量换算成等剂量阿霉素剂量>360mg/m’;4)存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫:
存在活动性中枢神经系统(CNS)转移灶;先前治疗过的脑转移的受试者(如5)手术、放疗),如果治疗后临床稳定至少两周(从完成治疗至首次给予研究药物)、研究药物给药前7天停用皮质类固醇激素、当前没有任何长径>1cm的脑转移灶且无脑转移灶周围水肿,则允许入组;未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状,不需要皮质类固醇激素,没有任何长径>1cm的脑转移灶,无脑转移灶周围水肿)可以入组;
6禚典盧荤嗒絆叠㔹鹧藍噏堑旑櫫鑥瓜椋匙貪蚰燧截鳋譲︽旅殛鉈崧媭託篑凊礞、銶赠年内患有其他恶性肿瘤(不包括已完全缓解且不需要后续治疗的局部可恵愴胸憲洮鈑昨毅葒术鶥捭皖紓數囱邨髻獸勵丕骢氨韫赏辻嗝喀谬繳者镲糧桁к怡如皮肤基底或鳞状细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或浅表膀胱癌);
7)滯傢开劍駄凵环渤次给药前4周内及研究期间需要长期系统性糖皮质激素或其他免疫抑制药物进行全身治疗者;
8)筛选前2年内患有需要系统性治疗的自身免疫性疾病(替代治疗不认为是系统性治疗,允许只需要激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退、肾上腺或垂体功能不全等受试者入组);
9)既往或当前存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病:10)势房伧輸另鰤厲敌咩庭敉恃有以窘下严重心脑血管疾病,如需要治疗的有症状的CHF(纽约心脏病协会[NYHA]II 或IV级)或严重需要治疗的室性心律失常病史:6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史、脑卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、冠脉血运重建术病史以及症状性肺栓塞、深静脉血栓事件:经药物治疗后的高血压控制不良(收缩压>150mmHg和/或舒张压>95 mmHg),或对降压药依从性差:
氪1)已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史;
12)首次给药前4周内发生严重感染,包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎:首次给药前2周内存在任何需要全身性抗感染治疗的活动性感染(不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗):
13)首次给药前4周内经历过大手术或严重外伤,或研究期间计划进行大手术:14)有临床症状或需要反复引流(每月1次或更频繁)的胸腔积液、心包积液或腹水者;軛菅
15)存在免疫缺陷病史;HIV抗体检测阳性者:当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂;
16)已知存䈬饯焯鎳ч媸嗍牽錆氚薪活动性肺结核(TB),怀疑有活动性TB的受试者,需进行临床检查排除;已知的活动性梅毒感染;
17)当前存在活动性乙型肝炎受试者(HBSAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝ml(200IU/m1)或高于检测下限,以高者为准),对于患有乙型肝炎的受试者,要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗:活动性的丙型肝炎受试者(HCV抗体阳性且惲钮訌赳蹻亦鹇习拿猹↑茜克檢豁宽-R売睬杰趙亡A 水平高于检测下限);
18)已剰們炎嗌鍼m偌婕沼飬讎魎Õ厕钊鴦立放谬琳验药物的任何成分有严重过敏史,或对嵌合或人源化抗体有严重过敏反堧相民我鎻焌凿筦煽胥澽瑶:
第一部分:SSGJ-705 单药治疗 HER2 阳性、经标准治疗失败的晚期恶性实体瘤第一部分分为 2 个队列,每个队列计划入组约 60 例受试者,共计划入组约 120例受试者。
队列 A:HER2 阳性经标准治疗失败的晚期胃及胃食管结合部腺癌共分为 3 组,每组计划入组约 20 例受试者:
A1 组:SSGJ-705(1 mg/kg Q3W)
A2 组:SSGJ-705(3 mg/kg Q3W)
A3 组:SSGJ-705(10 mg/kg Q3W)
队列 B:HER2 阳性经标准治疗失败的晚期乳腺浸润性导管癌共分为 3 组,每组计划入组约 20 例受试者:
B1 组:SSGJ-705(1 mg/kg Q3W)
B2 组:SSGJ-705(3 mg/kg Q3W)
B3 组:SSGJ-705(10 mg/kg Q3W)
两个队列同时开展,各队列受试者分别采取随机分配的方式接受不同剂量的SSGJ-705 单药治疗。研究过程中,研究者和申办方将进行进一步的安全性和有效性评估,如安全性和或有效性不佳,研究者和申办方将进行讨论,对继续、修订或停止研究做出决定,如调整后续各组入组比例、减少或增加某组别的受试者例数、调整 SSGJ-705 的给药方案。
第二部分:SSGJ-705 联合治疗 HER2 表达、初治的晚期恶性实体瘤第二部分分为 3 个队列,共计划入组约 220 例受试者。
队列 A:HER2 低表达的初治胃及胃食管结合部腺癌HER2 低表达定义为 IHC 1+,或 IHC 2+且 ISH 阴性,该队列共分为 4 组,每组计划入组约 20 例受试者:
A1 组:SSGJ-705(1mg/kg Q3W)+XELOX 治疗
A2 组:SSGJ-705(3mg/kg Q3W)+XELOX 治疗
A3 组:SSGJ-705(10mg/kg Q3W)+XELOX 治疗
A4 组:替雷利珠单抗+XELOX 治疗四组同时开展,
首先进入安全导入阶段,采用随机分配的方式每组各纳入 6 例受试者,若安全性和耐受性不佳,研究者和申办者将进行讨论,对继续、修订或停止研究做出决定,可能会调整 SSGJ-705 的给药方案。若受试者安全性、耐受性良好,则该组将进入剂量扩展阶段继续入组其余受试者。进入剂量扩展阶段的每组将继续入组至不超过 20 例受试者,各给药方案实际入组人数可能会有所增减。剂量扩展阶段,研究者和申办方将进行进一步的安全性和有效性评估,如安全性和或有效性不佳,研究者和申办方将进行讨论,对继续、修订或停止研究做出决定。
队列 B:HER2 阳性的初治胃及胃食管结合部腺癌HER2 阳性定义为 IHC 2+且 ISH 阳性,或 IHC 3+,该队列共分为 3 组,每组计划入组约 20 例受试者:
B1 组:SSGJ-705(1mg/kg Q3W)+XELOX 治疗
B2 组:SSGJ-705(3mg/kg Q3W)+XELOX 治疗
B3 组:SSGJ-705(10mg/kg Q3W)+XELOX 治疗
三组同时开展,首先进入安全导入阶段,采用随机分配的方式每组各纳入 6 例受试者,若安全性和耐受性不佳,研究者和申办者将进行讨论,对继续、修订或停止研究做出决定,可能会调整 SSGJ-705 的给药方案。若受试者安全性、耐受性良好,则该组将进入剂量扩展阶段继续入组其余受试者。进入剂量扩展阶段的每组将继续入组至不超过 20 例受试者,各给药方案实际入组人数可能会有所增减。剂量扩展阶段,研究者和申办方将进行进一步的安全性和有效性评估,如安全性和或有效性不佳,研究者和申办方将进行讨论,对继续、修订或停止研究做出决定。
队列 C:HER2 表达的初治驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌共分为 4 组,每组计划入组约 20 例受试者:
C1 组:SSGJ-705(1mg/kg Q3W)+化疗 C2 组:SSGJ-705(3mg/kg Q3W)+化疗
C3 组:SSGJ-705(10mg/kg Q3W)+化疗
C4 组:替雷利珠单抗+化疗
对于非鳞状 NSCLC 受试者,联合的化疗方案为卡铂+培美曲塞;对于鳞状NSCLC 受试者,联合的化疗方案为卡铂+紫杉醇