入组标准、排除标准：
入组标准：
1. 参与者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书。
2. 参与者为签署知情同意书当天≥18 周岁。
3. 处于复发/转移性阶段，经组织病理学证实的乳腺癌，要求如下：
•能够提供足够的最新肿瘤组织标本（3 年内）用于中心实验室 HER2 表达检测，送检中心实验室标本必须来源于疾病复发或转移阶段的肿瘤组织。如果没有可用的存档肿瘤组织，则需要进行新的肿瘤组织活检参与者；且须经中心实验室经组织病理学检测证实的 HER2 低表达（IHC 2+/FISH-或 IHC1+）（具体参考 2018 年 ASCO/CAP 指南）；•既往组织病理报告结果均未显示 HER2 阳性（定义为 IHC 3+，或 IHC 2+且ISH+）；、
4. 在复发/转移阶段接受过至少一线或二线化疗方案且治疗失败，要求如下：•如果末次新辅助/辅助化疗后 6 个月内出现复发，这样的新辅助/辅助化疗算作一线化疗方案；
•靶向药物（如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[mTOR]抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[PARP]、程序性死亡受体 1[PD-1]抑制剂、程序性死亡受体-配体 1[PD-L1]抑制剂、贝伐珠单抗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂或周期蛋白依赖性激酶[CDK]4/6 抑制剂等）和内分泌疗法单独使用不计为化疗线数；
•如果参与者激素受体为阳性，既往需接受过至少 1 种针对晚期疾病状的内分泌治疗后发生影像学疾病进展且被研究者判定为不能从进一步的内分泌治疗中获益[注：辅助内分泌治疗 24 个月内出现疾病进展，则该辅助内分泌治疗计为一线内分泌治疗]。对于 ER 弱阳性（肿瘤细胞核染色在 1%至10%）患者，经研究者充分评估后不能从进一步的内分泌治疗中获益，可免于内分泌治疗。
•最近 1 次系统治疗期间或治疗结束后存在影像学/病理学疾病进展。
5. 根据 RECIST v1.1 标准，基线至少有一个颅外可测量病灶，可测量病灶要求既往未接受过局部治疗（如放疗），或有证据表明该病灶在局部治疗后发生了疾病进展；脑病灶将仅被视为非靶病灶。
6. 预期生存期≥3 个月。
7. 随机前 14 天内美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0 或 1 分。
8. 具有生育能力的女性参与者同意自签署知情同意书开始采用高效避孕措施直至末次给药后至少 24 周。具有生育能力的女性参与者在随机前 14 天内血清妊娠试验必须为阴性（育龄女性定义及避孕指南见附录 4）。
9. 随机前 14 天内实验室检测和 28 天内心功能检查满足以下标准：
•骨髓功能：绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 109/L；血红蛋白≥90g/L；血小板计数≥100 × 109/L（筛选期检查前 14 天内未输全血或成分血；随机前 7 天内未使用过促造血细胞因子）；
•肝功能（以各临床研究中心正常值为准）：总胆红素（TBIL）＜1.5 × 正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 × ULN（肝转移参与者 TBIL≤3×ULN，ALT 和 AST≤5 ×ULN 参与者；
•肾功能：根据 Cockcroft-Gault 公式（见附录 6）计算的肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min；凝血 功 能 ： 国际 标 准 化 比 值 （INR）或 凝血 酶 原 时 间 （PT） ≤1.5 ×ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN（允许接受稳定低剂量的抗凝药，如阿司匹林 100 mg/天）；
•心功能：左室射血分数（LVEF）≥50%（超声心动图检测）。
排除标准：
1. 未经局部治疗的脑实质转移，脊髓转移或压迫，癌性脑膜炎；
•接受过脑局部治疗（所有已知的脑转移病灶均接受手术和/或放疗）且症状稳定、影像学检查显示在随机前稳定至少 4 周且无需糖皮质激素或甘露醇治疗的情况的患者可以入组。
2. 5 年内合并其他原发性恶性肿瘤病史者，除外治愈的皮肤基底细胞癌、浅表膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌或原位宫颈癌。
3. 因复发/转移阶段接受过研究者选择的对照组化疗药物或因对照组化疗药物不耐受或禁忌症等原因，不适合接受方案规定的研究者选择的对照药物的者。
4. 既往使用过含拓扑异构酶 I 抑制剂的化疗或抗体偶联药物，如伊立替康、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗等。
5. 随机前已就既往抗肿瘤治疗未完成洗脱：
•随机前 28 天内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺、输液装置植入或胆道支架植入术等小手术），或预期在研究期间需要进行重大手术治疗；
•随机前 14 天内接受过局部放疗；
•随机前 28 天内接受过抗肿瘤免疫治疗、大分子抗肿瘤药物治疗或其他未上市的抗肿瘤临床研究药物治疗；
•随机前 21 天内接受过抗肿瘤化疗（口服氟尿嘧啶类药物、亚叶酸类药物、单周紫杉醇密集化疗的洗脱期需≥14 天，亚硝基脲、丝裂霉素的洗脱期需≥42 天）；
•随机前 14 天内接受过内分泌抗肿瘤治疗、口服小分子靶向药抗肿瘤治疗；
6. 存在无法通过引流等方法控制的第三间隙液（如大量胸腔积液、心包积液、腹腔积液等），随机前 14 天内需要通过引流控制第三间隙液的参与者。
7. 既往或目前患有需要系统性激素治疗的间质性肺病/非感染性肺炎，或筛选期影像学检查无法排除的疑似或明确的间质性肺病/非感染性肺炎。
8. 无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻或存在影响药物口服和吸收的其他因素。
9. 患有未经控制的活动性感染或疾病，包括但不限于以下情况：
•活动性 HBV 或 HCV 感染， 筛选期 HBsAg 阳性和/或 HCV 抗体阳性的参与者，须进行乙肝病毒（HBV） DNA 和/或丙肝病毒（HCV） RNA 检测。HBV DNA≤500 IU/mL（或≤2000copies/mL）和/或 HCV RNA 阴性的参与者方可入组；
•人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或艾滋病（AIDS）病史；
•已知的活动性结核病；
•活动性梅毒，筛选期 TP-Ab 检查阳性的患者需进行 TRUST 实验，两者均阳性的患者需排除；
•其他活动性感染或随机前 28 天内系统性使用抗感染药物连续超过 1 周；
•未能控制的高血压（收缩压＞160mmHg 和/或舒张压＞100 mmHg）、症状性心功能不全（美国纽约心脏病协会[NYHA] II-IV）、6 个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、有心衰病史或心功能收缩障碍病史（LVEF<50%）或存在≥2 级的心律失常、基线 QTcF ＞450 msec（计算公式详见附录
6），有临床症状的心瓣膜病、中重度肺动脉高压或其他有重要医学意义的心脏疾病；
•既往 6 个月内有动静脉血栓栓塞或者筛选期怀疑有深静脉血栓；
•严重未愈合的伤口、溃疡或骨折。
10. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至 NCI-CTCAE≤1 级，除外脱发、皮肤色素沉着等经研究者判断不影响参与者安全的≥2 级的实验室检查；
11. 既往免疫缺陷病史，如患有先天性免疫缺陷疾病、器官移植史等。
12. 有危及生命的过敏反应史或已知对研究药物制剂中的任一组分或辅料有过敏病史。
13. 在研究治疗随机前 28 天内接受过任何活疫苗或减毒活疫苗。入组患者在研究治疗期间及治疗末次给药后 30 天内不得接种活或减毒活疫苗。
14. 怀孕及计划怀孕或哺乳期妇女。
15. 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病、酗酒或药物滥用等。
研究设计
本研究是一项在既往接受过一线或二线化疗治疗失败的无法手术切除的HER2低表达（定义为IHC 1+或2+且FISH-）复发或转移性乳腺癌参与者中进行的，旨在比较JSKN003与研究者选择化疗有效性与安全性的随机对照、开放标签、多中心III 期临床研究。对于激素受体阳性的乳腺癌，既往需接受过至少1种内分泌治疗后发生疾病进展且被研究者判定为不能从进一步的内分泌治疗中获益。本研究计划入组约 408 例参与者，按照 1:1 的比例和分层区组随机化方法分配至：
•试验组：JSKN003 单药治疗；
•对照组：研究者选择的化疗药物（卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇或艾立布林）单药治疗。分层因素包括：
•HER2 状态：IHC 1+ vs IHC 2+且 FISH-；
•既往接受过的化疗线数：1 线 vs 2 线。本研究的主要终点是比较两个治疗组：
•意向治疗人群（ITT）中 BIRC 评估的 PFS参与者经过筛选合格后，研究者在随机前需确认为参与者选择的化疗药物，随机后 2天内完成首次给药
试验组试验用药：注射用 JSKN003
剂型/规格：注射用冻干制剂；100 mg/瓶
给药途径：静脉滴注
给药方案：本品给药剂量为 6.3 mg/kg，每 3 周给药 1 次（Q3W），每 3 周（21 天）为一个治疗周期，按参与者的体重计算给药剂量，直至方案规定的治疗终止事件发生。每例患者首次输注 JSKN003 时长至少为 90 min。建议在首次输注前 2 小时内接受预防用药，如苯海拉明 50mg，口服（或同等剂量的抗组胺药），对乙酰氨基酚 500-1000mg，口服（或同等剂量的非甾体类抗炎药）。可根据研究者的判断，酌情使用地塞米松。在首次JSKN003 输注期间和输注完成后至少 120 min 内观察患者可能的输液相关反应（IRR）。如果首周期输注耐受良好，则后续输注时间可缩短为至少 60 min，并在给药期间和输注完成后至少 60 min 内观察患者可能的输液相关反应。
对照组试验用药：卡培他滨片
剂型/规格：片剂；0.5g/片，0.15g/片
给药途径：口服
给药 方 案 ： 推 荐 给 药 剂 量 为 1250 mg/m2，每 日 2 次（ 早 晚 各 1 次， 每 日 总 剂 量
2500mg/m2），餐后 30 分钟内用水整片吞服。第 1-14 天连续给药，21 天为一个周期，直
至方案规定的治疗终止事件发生。具体用法说明可参考药品说明书。
对照组试验用药：注射用盐酸吉西他滨
剂型/规格：注射用冻干制剂；0.2g/瓶
给药途径：静脉滴注
给药方案：推荐给药剂量为 1000 mg/m2，每个周期 d1、d8 给药，21 天为一个周期，直至方案规定的治疗终止事件发生。具体用法说明可参考药品说明书。
对照组试验用药：酒石酸长春瑞滨注射液
剂型/规格：注射液；1ml/10mg
给药途径：静脉滴注
给药方案：推荐给药剂量为 25 mg/m2，每个周期 d1、d8 给药，21 天为一个周期，直至方案规定的治疗终止事件发生。具体用法说明可参考药品说明书。对照组试验用药：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）
剂型/规格：注射用冻干制剂；100mg/瓶
给药途径：静脉滴注
给药方案：推荐 260 mg/m2，每个周期 d1 给药，21 天为一个周期，直至方案规定的治疗终止事件发生。具体用法说明可参考药品说明书。对照组试验用药：多西他赛注射液
剂型/规格：注射液；20mg/1ml
给药途径：静脉滴注
给药方案：推荐 75 mg/m2，每个周期 d1 给药，21 天为一个周期，直至方案规定的治疗终止事件发生。具体用法说明可参考药品说明书。对照组试验用药：甲磺酸艾立布林注射液
剂型/规格：注射液；1mg/2ml
给药途径：静脉推注 /静脉滴注
给药方案：推荐 1.4 mg/m2，2-5 分钟静脉推注或稀释于 100ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每个周期 d1、d8 给药，21 天为一个周期，直至方案规定的治疗终止事件发生。具体用法说明可参考药品说明书。
