入选标准:
参与者必须满足以下所有入选标准才可入选本研究:
1.年龄 18~75(含)周岁,性别不限。
2.病理学确诊的晚期非小细胞肺癌和其他晚期实体瘤患者:1) 剂量递增研究和 PK 扩展研究纳入经标准治疗失败或不耐受、无标准治疗或拒绝标准治疗患者;
2) 队列扩展研究(除外队列 B5)纳入既往未接受过系统性治疗患者。既往接受过辅助/新辅助治疗,治疗结束后 6 个月后疾病进展允许纳入;
3) 队列扩展研究队列 B5 纳入一线经免疫联合含铂双药化疗治疗达到缓解的肺鳞癌患者。
3.II 期阶段 Part 1 研究,PD-L1 蛋白表达可以基于既往 22C3 抗体检测的结果入组,但入组参与者还需提供足够的肿瘤组织样本送中心实验室进行 PD-L1 蛋白表达的复测。如不能提供既往检测结果,则以中心实验室检测结果为准。对于非鳞非小细胞肺癌患者,EGFR 及ALK 基因野生型的确认主要基于既往肿瘤组织的检测结果,既往任何一次肿瘤组织或血液样本检测结果为突变型,均不符合此入组标准,如无既往检测结果,以中心实验室结果为准。对于鳞状非小细胞肺癌患者,如果已知 EGFR 及 ALK 基因突变型,则不符合入组标准,如无既往检测结果,也无需再送中心实验室检测。
4.根据 RECIST v1.1,至少有一个 CT 或 MRI 确认的可测量病灶。
5.ECOG 体能状态评分 0-1。
6.预计生存期≥3 个月。
7.主要器官功能在首次使用试验药物前 7 天内,符合下列标准:
系统实验室检查值
血常规:在试验药物首次给药前 2 周内未接受过成分输血、G-CSF、TPO、白介素-11 和 EPOANC≥1.5×109/LPLT≥100×109/LHG≥90 g/L肾脏功能血清肌酐≤1.5×ULN 且肌酐清除率≥50 mL/min基于 Cockcroft-Gault 公式血清肌酐((针对含铂治疗队列)≤ULN 且肌酐清除率≥60 mL/min尿素氮((针对含铂治疗队列)≤ULN肝脏功能TBIL≤1.5×ULN,Gilbert 综合征者/肝转移者≤3×ULNALT 和 AST≤2.5×ULN,肝转移者≤ 5×ULN凝血功能APTT≤1.5×ULNINR≤1.5×ULN
8.WOCBP 在首次使用试验药物前 7 天内的血妊娠试验为阴性。参与者必须同意从签署 ICF 开始至末次给药后 6 个月内采取有效的避孕措施,此期间女性为非哺乳期且男性避免捐精。
9.自愿参加本项临床研究,理解研究程序且能够签署书面 ICF。
排除标准:
具有以下任何一项的参与者不能入选本研究:
1.活动性中枢神经系统转移和/或脑膜转移。幕上和/或小脑(即无中脑、脑桥、延髓或脊髓)转移者接受局部治疗后在首次使用试验药物前至少 2 周达到稳定(影像学显示无新发脑转移或原有脑转移病灶增大,所有神经相关症状达到稳定或恢复正常),且不需要接受糖皮质激素的治疗或者每日接受强的松剂量≤10 mg 或等效剂量的其他糖皮质激素,则可以参加研究。
2.首次使用试验药物前 3 年内有其他恶性肿瘤病史,除外以下情况:已被治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、前列腺原位癌和宫颈原位癌等。
3.已知对 SYS6010 和/或恩朗苏拜单抗注射液产品的任何组分,或对人源化单克隆抗体产品过敏者。对卡铂或顺铂过敏或有使用禁忌症者限于参与含铂治疗队列者)。
4.既往接受过拓扑异构酶 I 抑制剂类毒素 ADC 治疗。
5.根据 NCI-CTCAE v 5.0,既往抗肿瘤治疗引起的不良事件未恢复至≤1 级(2 级脱发、外周神经毒性等研究者判断无安全风险的毒性除外)。
6.以下药物或治疗的洗脱期未满足对应要求者需排除:分类治疗洗脱期((至首次使用试验药物前手术重大手术(不包括穿刺活检)至少 4 周根治性放疗至少 4 周抗肿瘤药物治疗有抗肿瘤适应症的中药、姑息性放疗或局部治疗至少 2 周合并药物治疗糖皮质激素(强的松>10 mg/天或等效剂量的同类药物)至少 2 周静脉注射抗生素、抗真菌或抗病毒药至少 2 周其他临床试验药物至少 4 周减毒活疫苗至少 4 周CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂至少 2 周OATP1B1、OATP1B3 抑制剂至少 2 周
7.首次使用试验药物前 6 个月内有严重的心血管疾病史,包括但不限于:
1) 有严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性心律失常、III 度房室传导阻滞等,Fridericia 法校正 QT 间期>480 ms(Fridericia 公式:QTcF=QT/RR0.33,RR=60/心率);
2) 有心肌梗塞、不稳定性心绞痛、血管成形术、冠状动脉搭桥外科病史;
3) NYHA 分级 为 II 级及 以 上 心 力 衰 竭 , 筛选 期 检 查 显 示LVEF<50%。
8. 既往具有糖皮质激素治疗的间质性肺炎/非感染性肺炎病史,目前患有间质性肺炎/非感染性肺炎,或在筛选时影像学检查无法排除间质性肺炎/非感染性肺炎者。
9.首次使用试验药物前 4 周内存在重度感染,包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎、活动性肺结核感染等;首次使用试验药物前2 周内存在需使用系统抗生素的活动性感染。
10.既往因皮肤毒性需要中断 EGFR 靶向治疗≥1 个月或永久停药,或目前患有需要口服或静脉给药治疗的皮肤疾病。
11.有以下眼科病史:严重的干眼综合征、严重的角膜炎、严重的结膜炎以及研究者判定可能导致角膜上皮损伤风险增加的其他情况。
12.患有活动性自身免疫性疾病的或有自身免疫性疾病病史(如溃疡性结肠炎或克罗恩病等),但允许患以下疾病的参与者进一步入组筛选:控制良好的Ⅰ型糖尿病、只需接受激素替代治疗且控制良好的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病((如白癜风、银屑病或脱发),或预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的参与者。13. 首次使用试验药物前 2 周内需要临床干预的胸腹腔积液或心包积液。
14.活动性 HBV 或 HCV 感染((乙型肝炎表面抗原和/或乙型肝炎核心抗体阳性且 HBV DNA 拷贝数≥1×104 拷贝数/mL 或≥2000 IU/mL,HCV 抗体阳性且 HCV RNA 高于分析方法检测下限),注:HBsAg 阳性者,建议在首次使用试验药物前开始给予抗病毒治疗,建议核苷类似物,如恩替卡韦、替诺福韦酯)。
15.有免疫缺陷病史((包括 HIV 检测阳性,其他获得性、先天性免疫缺陷疾病)、异体干细胞或器官移植史;研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况((如精神疾病,未控制或控制不佳的高血压和糖尿病等)。
剂量递增研究
采用传统 3+3 设计在晚期 NSCLC 或其他晚期实体瘤患者中在
如下三个队列同步进行剂量递增研究。
队列 A1:SYS6010 联合恩朗苏拜单抗注射液;
队列 A2:SYS6010 联合恩朗苏拜单抗注射液和卡铂;
队列 A3:SYS6010 联合恩朗苏拜单抗注射液和顺铂。
本研究 SYS6010 联合恩朗苏拜单抗注射液±化疗的剂量递增阶段,恩朗苏拜单抗注射液和化疗采用固定剂量,仅针对 SYS6010 进行剂量递增。恩朗苏拜单抗注射液剂量 360 mg,卡铂剂量 AUC=5,顺铂剂量 75 mg/m2,均为静脉滴注给药,Q3W,21 天为一个治疗周期。SYS6010 剂量根据 SYS6010-001 试验数据预设 1.8 mg/kg、3.6mg/kg 和 4.8 mg/kg 三个剂量,静脉滴注给药,Q3W,21 天为一个治疗周期。
如有必要,将由主要研究者和申办者根据已获得的安全性、耐受性、PK 和疗效等信息共同讨论决定是否需要增加 SYS6010 其他剂量(如中间剂量:4.2 mg/kg)联合恩朗苏拜单抗注射液±化疗的探索。
给药方式:
SYS6010 给药方式:需根据参与者筛选期/基线的体重结果计算SYS6010 首次给药量,若研究治疗期间参与者体重变化较筛选期<10%,则无需重复计算给药量。采用静脉滴注给药,Q3W,21 天为1 个治疗周期。首次输注时长 60±10 min,如首次用药后未发生输注相关反应,其后的每次输注可缩短至约 30 min~60 min((PK 密集采集周期除外,PK 密集采集周期输注时长 60±10 min)。
恩朗苏拜单抗注射液给药方式:360 mg Q3W,静脉滴注 30 min以上,21 天为 1 个治疗周期。
注射用卡铂:AUC=5,Q3W,21 天为 1 个治疗周期,按照说明书要求进行静脉滴注给药。
注射用顺铂:75 mg/m2,Q3W,21 天为 1 个治疗周期,按照说明书要求进行静脉滴注给药。
上述药物的给药顺序推荐为:首先给予 SYS6010,在 SYS6010输注完成后至少 30 min,其次给予卡铂或顺铂(含铂队列),最后给予恩朗苏拜单抗注射液。上述药物均在每周期第 1 天静脉输注给药。SYS6010 给药直至疾病进展、死亡、出现不能耐受的毒性或参与者主动退出(以先发生者为准);化疗(卡铂或顺铂)给药直至疾病进展、死亡、出现不能耐受的毒性、参与者主动退出或达到 6 周期(以先发生者为准);恩朗苏拜单抗注射液给药直至疾病进展、死亡、出现不能耐受的毒性、参与者主动退出或给药达到 24 个月(以先发生者为准);
剂量调整:
方案编号:SYS6010-003剂量调整分为暂停给药、减少剂量、永久停药,特殊情况下仅可以考虑增加 SYS6010 的剂量。其中恩朗苏拜单抗注射液不允许减少剂量。剂量调整详见章节 6.3。
暂停给药:
SYS6010 和化疗(顺铂或卡铂)延迟给药时间不得超过 21 天,以保证参与者接受治疗的药物强度。除外研究者与申办者讨论后一致同意继续用药的情况((例如非试验药物相关毒副作用导致药物延迟超过 21 天且未发生疾病进展、间质性肺炎/非感染性肺炎需要恢复 28天等)。