目标入选病例数：
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队列1：RET基因融合非小细胞肺癌（NSCLC）-20-50例；
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队列2：需要接受系统性治疗的RET 基因突变甲状腺髓样癌（MTC）-20-25例；
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队列3：需要接受系统性治疗（适合放射碘治疗者须为放射碘难治）的RET 基因融合甲状腺癌（TC）-20-25例；
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队列4：需要接受系统性治疗的其他具有RET 基因异常的晚期实体瘤-20-25例；
筛选期：合格的受试者根据先后顺序，进入分配的剂量队列，接受特定剂量BYS10片治疗。治疗期：受试者先进行单次给药(Cycle 0)，进行4天的安全性、耐受性评估以及PK/PD样本采集（将基于研究中已观察到的PK数据进行调整），如无严重安全性问题，开始连续给药，28天为一个给药周期，直至受试者疾病进展、不可耐受、死亡、撤回知情同意或出现满足退出标准的情况。随访期：受试者将完成EOT访视、安全性随访、PFS（如需）和OS随访。
2.2主要入选标准：
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年龄18周岁以上（含）。
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经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期/转移性实体瘤患者（所有受试者必须是经基因检验（中心实验室）为RET融合或突变（不包括同义、移码和无义突变）局部晚期/转移性实体瘤）。PS：需要提供既往基因检测报告。
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既往接受过有RET抑制活性的多激酶抑制剂（MKI）的患者可以入组，具体药物定义可由主要研究者与申办者共同商议确定。PS：用过同类RET抑制剂，普拉替尼、塞普替尼的就算洗脱也不合适入组，但如果刚开始使用（使用时间不超过1周）是可以继续筛选入组的。
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根据RECIST 1.1标准或神经系统肿瘤反应评价（RANO）标准（针对颅内原发肿瘤），筛选期至少有一个可测量病灶。
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ECOG评分0~1，预期生存时间≥3个月。
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主要器官功能基本正常，筛选期实验室检查值符合下列标准：
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系统 |
实验室检查值 |
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血液学 |
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中性粒细胞绝对计数 |
>1.5×109/L |
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血小板 |
>75×109/L |
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血红蛋白 |
>90g/L或>5.6mmol/L，要求过去1周内没有输注浓缩红细胞(pRBC)，可允许稳定剂量的促红细胞生成素(≥3个月)治疗。 |
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肾脏 |
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肌酐清除率(Cockcroft-Gault公式) |
≥30mL/min |
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肝脏 |
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总胆红素(血清) |
<1.5×ULN除非已知有Gilbert综合症或≥1.5×ULN，但Child-Pugh评分≤7分(仅适用于肝脏肿瘤患者) |
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AST及ALT |
<2.5×ULN或≤5×ULN(对于肝脏肿瘤患者) |
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凝血 |
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国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT) |
<1.5×ULN，除非受试者接受抗凝治疗 |
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同意提供存档肿瘤组织样本（既往3年内），或同意进行肿瘤组织活检。
2.3主要排除标准：
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接受过以下抗肿瘤治疗：
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首次给药前14天或5个药物半衰期内（时间短者为准）接受过全身抗肿瘤治疗（免疫治疗或其他抗体药物治疗除外）和任何形式的放射治疗。
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首次给药前28天内进行过免疫治疗或其他抗体药物治疗（首次给药前免疫相关毒性必须降至<2级）。
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首次给药前14天内接受过中性粒细胞因子支持治疗。
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患者在首次剂量前14天或5个药物半衰期内（时间短者为准）使用过CYP3A或CYP2C8强抑制剂或强诱导剂。
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首次给药前4周内接受过除诊断、活检、引流术外的其他治疗性手术（包括局部治疗如TACE），或预期将在研究期间接受重大手术的患者。对于给药前4周内进行过引流术（如胸腔、胆道等）和/或放置引流管的受试者，要求相关症状/体征已基本缓解，无需预防性/治疗性使用抗生素。研究期间允许患者进行非靶病灶的姑息性手术治疗。
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存在已知除RET外的主要驱动基因改变（如NSCLC的EGFR，ALK，ROS1或BRAF基因改变；肠癌的KRAS，NRAS或BRAF基因改变）。PS：初筛时需重点关注合并基因突变情况。
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需要治疗的心律失常（包括房颤、室上性心动过速、室性心动过速或室颤），或有症状需药物治疗的冠心病患者；半年内发生心肌梗塞者；充血性心力衰竭者。
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筛选期Fridericia校正QT值（QTcF间期）>470msec，或正在接受已知的会延长QT/QTc间期的药物治疗，或存在可能延长QTc间期的其他因素。
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存在原发性、转移性中枢神经系统肿瘤，以下情况除外：使用稳定剂量类固醇（≤4mg/天地塞米松或同等剂量其他激素）维持或减量2周以上无症状者，或不需要类固醇治疗者。
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首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1级。脱发、色素沉着（任何级别）、外周感觉神经病变（≤2级）的患者可以入组。
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HIV感染、梅毒感染、HCV感染、活动性HBV感染（HBsAg阳性，且HBV DNA>1.0×ULN）。PS：HBV-活动性乙肝（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性，同时检测到 HBV-DNA 检测值高于所在研究中心正常值上限）；HCV-活动性丙肝（定义为筛选期丙肝病毒表面抗体[HCVAb]检测结果呈阳性，且HCV-RNA 检测值高于所在研究中心正常值上限）。
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项目概况
该研究是一项在有RET基因融合或突变的晚期实体瘤的患者中开展的I/II期研究。设计本研究的目的：在前期已经开展的剂量递增阶段初步评估安全和有效剂量范围（50mg BID至300mg BID）后，选择1-2个剂量组（目前选择300mg BID）扩大入组，进一步确定安全性、有效性、RP2D和药代动力学参数，支持后续研
究剂量选择。Ⅱ期为根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评价BYS10片用于RET基因融合或突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺癌（TC）及其他晚期实体瘤的初步疗效。
本研究将在国内的多家研究中心开展，Ⅰ期扩展研究约在国内约30家研究中心进行（详见附表1）。组长单位是中国医学科学院肿瘤医院/广州医科大学附属第一医院，主要研究者（PI）是郝捷/王洁/何建行教授。Ⅰ期扩展期研究预计入组约100例受试者。每例患者接受每天2次治疗（300mg/Bid），每28天为一周期，直到疾病进展或不能耐受。
