入选标准
患者必须满足以下所有入组标准才可入组本研究:
1. 患者或其法定代理人能够理解并自愿签署书面知情同意书(在开始本研究和任何研究程序前);
2. 年龄≥18 岁,男女不限;
3. 剂量递增阶段(Ib 期):经组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性实体瘤,既往经标准治疗失败或无标准治疗或标准治疗不耐受的患者。
4. 剂量扩展阶段(II 期):
队列 1:经组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性未经 KRASG12C 抑制剂治疗的初治非小细胞肺癌的患者,患者的 PD-L1 表达 TPS 评分≤50%。
队列 2:经组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性实体瘤,既往经标准治疗失败或无标准治疗且未经 KRASG12C抑制剂治疗的患者。
队列 3:经组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性实体瘤,既往经标准治疗失败或无标准治疗且经 KRASG12C 抑制剂治疗的的患者。
5. 患者必须具有至少一个符合 RECIST v1.1 定义的可测量的病灶(位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶,一般不作为可测量病灶,除非该病灶出现明确进展);
6. 预期生存期≥3 个月;
7. ECOG 体力评分:0-1 分;
8. 患者必须具有足够的器官功能,定义如下:血液 14 天内无粒细胞集落刺激因子支持的情况下,中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L; 14 天内不进行输血,未使用血小板生成素(TPO)和白介素-11(IL-
11)情况下,血小板≥100×109/L;
排除标准
符合下列排除标准中任何一条,则不能入组本研究:
1. 首次给药前 3 周内接受过化疗、抗肿瘤治疗的生物制剂,前 4 周内接受
过放疗、内分泌治疗等抗肿瘤药物治疗,以下几项除外: 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内; 口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物以及有抗肿瘤适应症的中草药或
中成药为首次使用研究药物前 5 个半衰期或 2 周内(以时间较短者为准); 局部姑息性放射治疗为首次使用研究药物前 2 周内;
2. 首次给药前 5 个半衰期或 4 周内(以时间较短者为准)接受过其它未上市的临床研究药物或治疗;
3. 首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤,或需要在试验期间接受择期手术;
4. 首次给药前 2 周内或 5 个半衰期内使用 CYP3A4 或 P-gp 强抑制剂或强诱导剂;
5. 有证据表明有下列心脏疾病: 首次给药前 6 个月内有急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作; 筛选时根据纽约心脏协会心功能分级判定为 III-IV 级心力衰竭;筛选时超声心动图(ECHO)显示左室射血分数(LVEF)≤50%;筛选时 Fridericia 法校正的 QT 间期(QTcF)≥450ms(男性),≥470ms(女性);
筛选时存在经药物治疗后仍控制不良的高血压(收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg);
6. 吞咽困难或患有影响药物吸收的胃肠道疾病或其它吸收不良情况,比如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征、胃排空障碍或首次给药前有严重的胃肠道相关毒性且未恢复至 2 级以下;或证实患有临床上显著或急性胃肠道疾病;
7. 未得到控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的胸腹水(每月一次或更频繁);
8. 存在活动性脑转移的患者或者伴有活动性中枢神经系统转移症状的患者包括头痛、呕吐及眩晕等症状 ,只有满足以下所有标准,有 CNS 病灶且经过治疗或未经治疗的无症状患者才符合资格:
存在根据 RECIST v1.1 确定的位于 CNS 之外的可测量病灶;
治疗后稳定的脑转移,定义为在开始治疗前 28 天内,无疾病进展或出血证据,且在入组前至少停止使用类固醇激素和其他治疗药物 14天;
9. 首次给药前 6 个月内有间质性肺炎,或临床活动性间质性肺病的任何证据的患者;
10. 首次给药前 6 个月内发生过动/静脉血栓事件,如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作)、深静脉血栓及肺栓塞;
11. 有其他恶性肿瘤史(已治愈的且 5 年未复发的皮肤原位鳞癌,基底细胞癌和原位宫颈癌等研究者认为可以入组的除外;剂量递增阶段,研究者认为可以入组的除外)
试验药物
D-1553
剂型:片剂;
规格:0.2 g/片;
贮存:密封,15-30℃保存;
有效期:36 个月;
提供单位:上海正大天晴医药科技开发有限公司。
GH21
剂型:胶囊;
规格:3 mg/粒、10 mg/粒;
贮存:避光,密封,不超过 25℃保存;
有效期:24 个月;
提供单位:勤浩医药(苏州)有限公司。
受试人群
剂量递增阶段(Ⅰb 期):
经组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性实体瘤,且经标准治疗失败或无标准治疗或标准治疗不耐受的患者。
队列 1:组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,且未经 KRASG12C 抑制剂治疗的初治患者,患者的 PD-L1 表
达 TPS 评分≤50%。
队列 2:组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性实体瘤,且经标准治疗失败或无标准治疗且未经 KRASG12C 抑制剂治疗的患
者。
队列 3:组织学或细胞学确诊的携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性实体瘤,且经标准治疗失败或无标准治疗并经 KRASG12C抑制剂治疗的患者。