入选标准
1.自愿签署知情同意书，并遵循方案要求；
2.性别不限；
3.年龄≥18岁且≤80岁；
4.预期生存时间≥3个月；
5.经组织学或细胞学检查确诊的、局部晚期或转移性EGFR野生型ALK野生型且其他驱动基因阴性（包括MET 14外显子跳跃突变，ROS1重排，BRAF V600突变，NTRK融合，RET重排，HER2突变，HER2扩增（＞3.2拷贝），KRAS G12突变（如G12C、G12D、G12V等）阴性）非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌）、仅在一线接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体+含铂双化出现疾病进展的患者；
注: 1. PD-1/PD-L1单克隆抗体与含铂双化的序贯治疗算作一线；
2. 在接受辅助或新辅助免疫联合化疗，或免疫治疗同步/序贯根治性放化疗的过程中或末次给药后6个月内疾病进展，算作一线治疗进展；
6.受试者须同意在筛选期完成ctDNA检测，包含：EGFR、ALK、MET、ROS1、BRAF、NTRK、RET、HER2、KRAS等基因的检测及完整数据；中心试验室ctDNA检测结果需符合第5条标准要求
7.必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶；
a)如果仅存在唯一一个可测量病灶，若对该病灶进行了活检，须在进行活检至少 14 天以后，才能对该病灶进行基线的影像学检查；
b)如果既往放疗部位的靶病变是唯一一个可测量病灶，研究者须提供显示该病灶明显进展的前后影像学数据以确认该病灶明确进展，且距离放疗结束至少大于3个月；
8.体能状态评分ECOG 0或1分；
9.既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（脱发、疲乏、色素沉着、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退、化疗后2级周围神经毒性、其它入选标准规定除外）；
10.无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%；
11.首次使用研究药物前 14 天内不允许输血、或使用集落刺激因子（包括但不限于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成素、干细胞因子以及血小板生成素等，器官功能水平必须符合下列要求，达到以下标准：
a)骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L；
b)肝脏功能：总胆红素TBIL≤1.5×ULN（Gilbert’s综合征或肝转移受试者总胆红素≤3×ULN），无肝转移者AST和ALT均≤2.5×ULN，有肝转移时AST和ALT均≤5.0×ULN，白蛋白≥30 g/L；
c)肾脏功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）；
12.凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
13.尿蛋白≤2+或＜1000mg/24h；
14.对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者（不管男性或女性）均应在整个治疗周期及治疗结束后6个月采取充分的屏障避孕措施。
1.既往使用过多西他赛的患者；
2.经组织学或细胞学检查确诊的除肺鳞癌、肺腺癌外的其他非小细胞肺癌患者（包括鳞癌或腺癌合并其他类型成分的非小细胞肺癌患者均排除）；
3.在首次给药前4周内或5个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术，2周内使用过姑息性放疗（但允许对骨病变进行姑息性放疗）、小分子靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）、NMPA已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗；
4.筛选前半年内严重心、脑血管疾病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）≥2级（CTCAE v5.0）病史、纽约心脏学会（NYHA）≥3级的心力衰竭、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心梗、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑梗等；
5.QT间期延长（男性QTc＞450 msec或女性QTc＞470 msec，QTc间期以Fridericia公式计算）、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞，频发且不可控的心律失常：如房颤、房扑、室颤、室扑（一过性房颤、房扑除外）；
6.并发肺部疾病导致肺功能严重受损，包括但不限于以下情况：a.任何严重的肺部基础疾病（例如，随机化前 3 个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病）；b.限制性肺疾病；c.既往行一侧全肺切除。
7.活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，除外I型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
8.在首次给药前5年内诊断为其他恶性肿瘤，以下情况例外：经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌等；
9.两种降压药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）；
10.既往和目前有间质性肺疾病（ILD）、药物相关肺炎、放射性肺炎、或可疑为间质性肺疾病等临床表现或高危险因素者（1级放射性肺炎，即：无症状、无需治疗、且仅＜25%的肺实质受累，无渗出性病变者，可以参加研究）；
11.有未经治疗的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎/或脊髓压迫（通过筛选期间获得的基线脑影像发现，或在签署ICF之前发现）。
注：脑转移已经得到治疗的受试者可以参加研究，前提是其表现为放射学稳定（定义为在治疗脑转移后获取的2次脑影像，这些影像扫描应在间隔至少4周获得，并且未显示颅内进展的证据）。此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经学症状都必须已恢复到基线或已缓解。作为该治疗的一部分而使用的任何类固醇必须在研究药物给药前至少3天完成。
12.对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体有过敏史或对SI-B001及本试验选用的化疗药物的任何辅料成分过敏的患者；
13.有自体或异体干细胞移植、器官移植史；
14.人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性乙型肝炎病毒感染（HBV-DNA＞103 copies/ml）或丙型肝炎病毒感染（HCV-RNA＞研究中心检测下限）；
15.首次研究药物给药前 4 周内，发生过严重感染如重度肺炎、菌血症、败血症、结核等，或存在活动性感染需要系统性抗感染治疗（包括但不限于细菌、真菌、病毒、结核等感染）；
16.首次研究药物给药前 4 周内，存在需要引流和/或伴有症状的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；
17.首次给药前4周内接受过其它临床试验药物或治疗；
18.有严重的神经系统或精神疾病病史，包括但不限于：痴呆、抑郁、癫痫发作、双相情感障碍等;
19.影像学检查提示肿瘤已经侵犯或包裹胸部大血管（如肺动脉、主动脉、肺静脉等）或心包、心脏；如研究者认为不影响患者安全性，应和申办方医学进行讨论；
20.签署知情前4周内出现严重且未愈合的伤口、溃疡或骨折；
21.签署知情前4周内存在咳血或咯血（定义为咳出或咯出≥2茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液），但不排除痰中带血者；
22.既往对抗体治疗存在严重输液反应（CTCAE分级≥3级）；
23.签署知情前4周内有临床明显出血或明显出血倾向的受试者，如胃肠道出血、出血性胃溃疡、血管炎等；
24.肠梗阻、炎症性肠病、广泛肠切除病史或慢性腹泻；
25.计划接种或首次给药前30天内接种活疫苗的受试者；
26.研究者认为不适合采用参加本临床试验的其它情况。
SI-B001 —— 作用机制
ØSI-B001为EGFR×HER3双特异性抗体，能有效抑制EGFRwt驱动的肿瘤增殖、生存和转移，并有效克服通过HER3通路逃逸引发的耐药。
•能同时结合EGFR和HER3，抑制配体诱导的EGFR×EGFR同二聚体、以及EGFR×HER3异二聚体的形成，抑制下游信号通路的活化；
•诱导EGFR和HER3内吞，下调肿瘤细胞的EGFR和HER3水平。
2L 肺鳞癌和肺腺癌
•AGA阴性
•既往仅一线同时接受含铂双化+PD-1/L1失败
•ECOG评分0或1
•有可测量病灶
•排除多西他赛经治患者
•随机对照、开放标签
•
N=584
随机1:1 SI-B001 IV 16mg/kg冲击
+ 9mg/kg维持 QW
+ 多西他赛 Q3W
N=292
多西他赛 Q3W
N=292
接受治疗直至疾病进展、死亡、无临床获益或不可耐受毒性
试验组和对照组无交叉
