1. 剂量递增阶段:标准治疗失败或缺乏有效标准治疗,且经组织学或细胞学确诊的晚期和/或转移性恶性实体瘤受试者。
2. 剂量扩展阶段:经组织病理学确诊、疾病进展的晚期和/或转移性卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌和结直肠癌,并在以下抗肿瘤治疗中失败:
卵巢癌:既往至少接受过 2 线系统治疗(以铂为基础和以紫杉醇类药物为基础的化疗)失败的受试者。不包括原发性铂耐药(在接受以铂为基础的化疗时进展,或在完成至少 4 个周期的含铂化疗后 4 周内进展)受试者。注:孤立的 CA125 进展的患者不符合入组标准。
宫颈癌:既往至少接受过 1 线系统治疗(以铂为基础)失败的受试者。
胰腺癌:既往至少接受过 1 线系统治疗(以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础)的系统治疗失败的患者。
结直肠癌:既往至少接受过 2 线系统治疗(以氟尿嘧啶和奥沙利铂/伊立替康为基础的联合化疗)失败的受试者。
3. 在签署知情同意时年龄必须≥18 岁。
4. 至少有 1 个符合 RECIST 1.1 标准的可测量病灶。
5. 东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为 0 - 1。
6. 受试者在第一周期给药前 7 天内器官功能水平必须符合下列要求:
中性粒细胞计数(ANC)≥ 1.5×109/L,血小板计数 ≥ 100×109/L,血红蛋白 ≥ 90 g/L;
肌酐清除率 ≥ 60 ml/min(使用 Cockcroft-Gault 公式计算);
谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平 ≤ 3 倍正常值上限(ULN),肝癌/肝转移受试者应 ≤ 5×ULN;
总胆红素(BIL)≤ 1.5 倍正常值上限(ULN),Gilbert 综合征患者的直接胆红素(DBIL)必须≤ 2×ULN;
国际标准化比值(INR)≤ 1.2(未经抗凝治疗),活化部分凝血活酶时间(APTT)≤ 1.25×ULN;接受稳定剂量抗凝治疗(如,华法林)≥8 周的受试者,其 INR 必须≤3。
7. 预期寿命≥ 12 周。
排除标准
受试者若符合以下任何一种情况,将不得进入本项研究:
1. 既往对同类型 ADC 存在严重的输液反应或对任何 XNW28012 药物成分有过敏反应者。
2. 在首次研究药物治疗前 4 周或 5 个半衰期内(以时间较短的为准)接受过抗肿瘤治疗,包括:小分子药物、免疫治疗、化疗、单克隆抗体等抗肿瘤治疗或其它试验药物。
3. 任何活动性恶性肿瘤,但本试验中研究的特定癌症和任何已经治愈的局部肿瘤除外:非侵袭性基底细胞癌或鳞状细胞癌、非侵袭性浅表性膀胱癌,以及其他任何完全缓解(CR)超过 5 年的肿瘤患者。
4. 在首次研究药物治疗前 4 周内接受活疫苗。注:季节性流感疫苗一般是灭活疫苗,可以使用;但鼻内流感疫苗是减毒活疫苗时,不被允许。
5. 筛选前 1 周内使用过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子或在筛选前 2 周内使用过聚乙二醇化 G-CSF。
6. 既往接受抗癌治疗导致的毒性尚未恢复到 CTCAE 级别≤1 或稳定的受试者,不被认为可能存在安全风险的 AE 除外(例如,脱发)。
7. 既往有脑内动静脉畸形、脑动脉瘤或中风病史(包括筛选前 1 个月内发生短暂性脑缺血)。
8. 存在以下任何一种血液学危险因素:
已知的凝血缺陷导致出血风险增加;
血管炎引起的弥漫性肺泡出血;
已知的易出血体质;
持续性大出血;
增加危及生命出血风险的创伤;
试验开始前 8 周内发生严重颅外伤或颅内手术史;
9. 存在有显著性临床意义的心血管/脑血管疾病:
不稳定心绞痛史;
筛选前 6 个月内发生心肌梗死;
筛选前 6 个月内接受血管成形术或心脏支架治疗;
存在纽约心脏病协会(NYHA)分级 3 - 4 级的充血性心力衰竭病史;
基线期 QTc 间期异常(QTcF > 450 ms);
筛选前 6 个月内发生 ≥ 2 级的室性心律失常;
控制不佳的高血压:在使用标准抗高血压治疗时收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg;
存在心脏疾病/病史,使得左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)< 45%。
10. 存在活动性中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎的受试者。对于 CNS 转移经过充分治疗,至少在筛选前 4 周内临床稳定、无进展记录,且首次使用研究药物前 7 天内不需要继续接受类固醇治疗的受试者可以入组本研究。
11. 筛选期患有活动性眼表疾病,既往患有瘢痕性结膜炎的受试者。
12. 首次研究药物治疗前 4 周之内进行过大手术,但微创手术除外(如,经外周静脉穿刺置入中心静脉导管操作[PICC])。
13. 严重的慢性或活动性感染,需要抗菌、抗真菌或抗病毒治疗:
首次研究药物治疗前 4 周内静脉注射抗菌/抗病毒药物,或
首次研究药物治疗前 10 天内口服抗菌/抗病毒药物。
14. 既往患有免疫缺陷类疾病或在首次研究药物治疗前 7 天内全身使用皮质类固醇(≥10 mg/d 泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇)或其他免疫抑制药物治疗的疾病。
15. 在首次研究药物治疗前 2 周或 5 个半衰期(以较短者为准)内接受强 CYP3A4抑制剂或诱导剂,或强 CYP2D6 抑制剂。或计划在研究治疗期间使用此类药物。
16. 存在持续性无法控制的健康状况,包括但不限于:
临床相关的双侧肾积水且不能通过输尿管或经皮引流缓解;
存在胃肠道梗阻临床症状或体征;
炎症性肠道疾病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎;