入选标
准
1. 自愿签署知情同意书，并遵循方案要求；
2. 年龄≥18 岁，性别不限；
3. 预期生存时间≥12周；
4. 经病理学确诊的 cHL
5. 没有标准治疗可用且 PD-(L)1 单抗难治性 cHL，对既往抗肿瘤治疗要求如下：a) 自体干细胞移植（ASCT）后未达到缓解或出现疾病进展；或挽救性化疗无法达到 CR 或PR，因此不能进行 ASCT 或根据主治医师的判断，由于年龄/合并症，不符合自体干细胞移植的资格。不适合 ASCT 的受试者需接受过≥2 线系统性化疗后未达缓解或出现疾病进展。
注：不符合自体干细胞移植的资格可能包括但不限于以下情况：
老年人和/或体弱者
存在器官功能障碍或合并症，导致无法使用 HDT 或自体干细胞移植
挽救治疗无效（患有化疗难治性疾病） 已拒绝自体干细胞移植
无法成功采集外周血干细胞
b) 维布妥昔单抗单药或联合用药治疗后未获得缓解或疾病进展，或者毒性不可耐受，或者已拒绝维布妥昔单抗治疗。若受试者既往为毒性不可耐受，应记录受试者不耐受的依据；若为拒绝维布妥昔单抗治疗的受试者，应向其充分告知维布妥昔单抗的安全有效性，并记录受试者拒绝维布妥昔单抗治疗的原因。
c)对 PD-(L)1 单抗难治性 cHL，应至少满足以下标准之一：①持续接受 PD-(L)1 单抗治疗期间发生疾病进展，持续治疗时长不得短于 3 个月，末次用药距离进展时间原则上不超过 6周。②治疗持续≥2 年，治疗期间未获得 CR/PR，停药后 3 个月内发生进展。
6. 根据 Lugano 2014 淋巴瘤疗效评价标准评估具有至少一个可测量肿瘤病灶，至少有 1 处淋巴结病灶（未受辐照）的长径>1.5 cm，不考虑短径的长度，和/或结外病灶的长径和短径>1.0cm；
7. 体力状况评分 ECOG 0-2 分；
8. 自愿提供肿瘤组织样本（新鲜或存档的≥3 张未染色的连续 FFPE 切片，新鲜样本优先）。对于无法提供合格肿瘤组织样本的受试者，经研究者与申办方讨论同意后也可入组；
9. 骨髓及器官功能水平必须符合下列要求：• 骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×10 9 /L，血小板计数≥80×10 9 /L，血红蛋白≥90 g/L；• 肝脏：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）均≤2.5×ULN；如果有肝转移，则 TBIL≤2×ULN，AST 和 ALT 均≤5.0×ULN；• 心脏：左心室射血分数（LVEF）≥50%（ECHO 证实）；• 肾脏：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）。• 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（除正在接受治疗性抗凝药物以外）；
10. 既往系统性化疗、根治性/广泛性放疗或其他抗肿瘤药物治疗的相关不良事件恢复至（NCICTCAE v5.0）≤1 级（脱发和化疗药物引起的 ≤ 2 级的神经毒性等由研究者判断无安全风险的毒性除外）；
11. 男性受试者和育龄期女受试者应同意从签署知情同意书开始直至最后一次给药后 6 个月内采取有效的避孕措施。
排除标准
1. 首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以最短出现的时间为准）接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物制剂等；首次给药前 2 周内接受过激素抗肿瘤治疗、小分子靶向治疗；首次给药前 2 周内接受过姑息性放疗；；首次给药前 90 天内接受自体干细胞移植或既往接受过异体干细胞移植，或在首次给药前 4 周内接受过嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）治疗；
2. 既往接受抗 CD47 单抗/SIRPα融合蛋白治疗；
3. 当前或既往中枢神经系统（CNS）侵犯患者；
4. 药物未能控制的高血压或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；给药前 6 个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；纽约心脏病协会（NYHA）标准 3-4 级的慢性心力衰竭病史；有临床意义的瓣膜病；需要治疗的严重心律失常（除外房颤、阵发性室上性心动过速），包括QTcF 男性≥450ms、女性≥470ms（以 Fridericia 公式计算）；入组前 6 个月内脑血管意外CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）等；
5. 首次给药前 3 个月内有动脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞史；
6. 有因晚期恶性肿瘤或其并发症或严重肺部原发疾病导致的休息时中度或重度呼吸困难史，或当前需要连续吸氧治疗，或目前患有间质性肺疾病（ILD）或肺炎、重度慢性阻塞性肺病、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛等病史；
7. 首次给药前 5 年内罹患其他恶性肿瘤。除外：a.已根治的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌；b.已根治且五年内无复发的第二原发癌；
8. 可能引起消化道出血或穿孔的疾病；
9. 不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔、心包积液；
10. 存在乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）活动性感染证据的患者。HBsAg 阳性和/或 HBcAb 阳性， HBV DNA 拷贝数小于所在研究中心正常值下限（允许抗病毒治疗）；HCV Ab 阳性，HCV RNA 阴性（低于研究中心可检测值下限）时，可以筛选；；
11. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或其他免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
12. 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病史，包括但不限于：系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。除外：
• 仅通过激素替代治疗可以控制的或无症状的甲状腺功能减退；
• 无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
• 已控制的乳糜泻。
13. 4 周内有不可控的严重活动性感染证据（例如败血症、菌血症、病毒血症等）；
14. 已知对试验药物的任何成分有严重过敏史，或对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史（CTCAE 5.0 分级大于 3 级）；
15. 首次给药前 4 周内接受抗肿瘤疫苗治疗或计划接受抗肿瘤疫苗试验；
16. 首次给药前 4 周内进行过大型手术且未完全恢复，或计划在接受研究药物后第一个 12 周进行大型手术；首次给药前 2 天接受过较小的手术操作；
17. 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者；
18. 近 1 年内有酗酒或药物滥用史；
19. 血清妊娠试验阳性或哺乳期女性；不同意在研究期间及接受试验药物结束后 6 个月采取充分的避孕措施；
20. 既往抗肿瘤免疫治疗过程中出现的免疫相关毒性，导致 PD-1 或者 PD-L1 抗体永久停药者；
本研究是一项随机、开放、阳性药对照的 III 期临床研究，主要目的是为了对比注射用IMM01 联合替雷利珠单抗和研究者选择化疗治疗 PD-(L)1 单抗难治性 cHL 患者的有效性。计划入组约 202 例中国受试者。将按 1:1 的比例随机分配到 2 个治疗组（IMM01 联合替雷利珠单抗试验组 101 例，化疗对照组 101 例）。随机分层因素为：既往是否接受自体干细胞移植 （是或否），和 ECOG 评分（ 0/1 或 2） 使用分层区组随机方法
给药方案
替雷利珠单抗注射液：200 mg，IV，Q3W。每3周一个治疗周期，首次输注时间 60min以上，若耐受性良好，后续输注可改为30 min及以上。• 注射用 IMM01： 2.0 mg/kg，IV，QW，每 3 周一个治疗周期。首次输液时间均为180 min（±15 min），第 2 次输液时间均为 120 min（±15 min），之后每次输液时间为 60 min（±15 min）。注射用 IMM01 和替雷利珠单抗可在同一天通过静脉滴注给药。替雷利珠单抗给药结束≥30min 后开始注射用 IMM01 给药。最长给药 2 年（108 周）。每次给药前 72 h 内，受试者须完成包括生命体征、体格检查、实验室查、体能状态评分等各项检查，以评估继续治疗的安全和耐受性。
治疗期间注射用 IMM01 不建议进行剂量调整，但可以延迟给药，延迟给药最长 12 周（自上一次给药时间计算）。如果出现因治疗 irAE 而应用糖皮质激素的减量过程导致注射用IMM01/替雷利珠单抗暂停用药超过 12 周，或因治疗与注射用 IMM01/替雷利珠单抗可能无关或无关的 AE，导致注射用 IMM01/替雷利珠单抗暂停用药超过 12 周这两种情况，且研究者判断受试者能从继续治疗中获益，则需要与申办方医学相关人员讨论后允许继续用药。注射用IMM01 联合替雷利珠单抗治疗中，任一药物暂时或永久停药时，仍可继续应用其他药物治疗。
B 组：
研究者选择的化疗方案（苯达莫司汀或吉西他滨）• 苯达莫司汀：每个周期的第 1 天及第 2 天给药一次，每次给药剂量为 90mg/m 2 或120mg/m 2 ，静脉输注 60~120 分钟，最长至 6 个周期。每 4 周为一个治疗周期。每例受试者均接受固定剂量的化疗（剂量调整除外）。研究者将在规定范围内确定每例受试者的适当剂量。• 吉西他滨：每个周期的第 1 天和第 8 天给药一次，每次给药剂量为 1000mg/m 2 ，静脉滴注 30 分钟，最长至 6 个周期。每 3 周为一个治疗周期。每次给药前 72 h 内，受试者须完成包括生命体征、体格检查、实验室检查、体能状态评分等各项检查，以评估继续治疗的安全和耐受性。治疗期间注射用 IMM01 不建议进行剂量调整，但可以延迟给药，延迟给药最长 12 周（自上一次给药时间计算）。如果出现因治疗 irAE 而应用糖皮质激素的减量过程导致注射用IMM01/替雷利珠单抗暂停用药超过 12 周，或因治疗与注射用 IMM01/替雷利珠单抗可能无关或无关的 AE，导致注射用 IMM01/替雷利珠单抗暂停用药超过 12 周这两种情况，且研究者判断受试者能从继续治疗中获益，则需要与申办方医学相关人员讨论后允许继续用药。注射用IMM01 联合替雷利珠单抗治疗中，任一药物暂时或永久停药时，仍可继续应用其他药物治疗。
