所有受试者入组时,必须满足以下所有条件:
1. 受试者自愿参加本研究,且书面签署知情同意书;
2. 年龄≥18 岁,男女不限;
3. 经组织病理学和/或细胞病理学确诊的晚期或转移的非鳞NSCLC;
4. KRAS G12C 突变阳性;
5. 经一线及以上标准治疗后出现疾病进展或不耐受( ( 本条仅适用于 于Ⅰb 期临床试验剂量递增阶段 );未接受过标准治疗,允许患者往接受过辅助化疗,但疾病复发距化疗未次给药或未次根治性放疗需间隔至少 6 个月( ( 本条仅适用于Ⅰb 期临床试验剂量扩展阶段和Ⅲ 期临床试验) );
6. 根据 RECIST1.1 标准,至少有一个可测量的靶病灶;
7. ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分≤1 分;
8. 预期生存时间≥3 个月;
9. 主要器官功能符合以下标准:a) 血常规:ANC≥1.5 × 10 9 /L,血小板计数≥100×10 9 /L,血红蛋白≥9 g/dL;b) 血生化:天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5 × ULN(如果有肝转移,≤5 × ULN),丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5 × ULN (如果有肝转移,≤5 × ULN),总胆红素(TBIL)≤1.5 × ULN(如果有吉尔伯特综合征≤ 2.0 × ULN,如果有肝外梗阻≤ 3.0 × ULN);血清肌酐(SCR)≤ 1.5 × ULN,或 Clcr(如有)≥50 mL/分钟(使用 Cockcroft-Gault 公式计算);c) 凝血功能:凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血活酶时间(APTT)<1.5 × ULN,或国际标准化比率(INR)<1.5;当前正在接受抗凝药物治疗的受试者,INR 须在其临床状态适用的建议范围内;注释:对于男性,Cockcroft-Gault 公式计算方法:Clcr(mL/分钟)=(140-年龄[岁])×体重(kg)/[72×Scr(mg/dL)];对于女性,Cockcroft-Gault 公式计算方法:Clcr(mL/分钟)=0.85×(140-年龄[岁])×体重(kg)/[72×Scr(mg/dL)]。
Ⅰb 期和Ⅲ期 期
排除标准
➢ 所有受试者入组时,符合下列条件中任何一条标准,则须排除出本
研究计划:
1. 发生脑转移或脑膜转移(除外无症状脑转移或临床症状稳定);
2. 合并第二原发肿瘤(即与基础肿瘤病理组织及器官类型不同的恶性肿瘤)病史,除非已完成根治治疗,并且根治后 5 年内无复发;
3. 有无法控制的或重要的心脑血管疾病,包括:a) 首次给予研究药物前 6 个月内出现纽约心脏病协会(NYHA) II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞,或在筛选时存在无法临床控制的心律失常,左射血分数(LVEF)<50%;b) 有临床意义的 QTc 间期延长病史,或筛选期(发现 QTc 延长后,复测两次后均值)QTc 间期女性≥470ms、男性≥450ms;c) 无法控制稳定的高血压,定义为尽管接受了标准的药物治疗,但收缩压仍≥160 mmHg 和/或舒张压仍≥100 mmHg;
4. 胃肠道疾病导致不能口服药物,吸收不良综合征,需要静脉营
养,不受控制的炎症性胃肠病(如克罗恩病,溃疡性结肠炎等);
5. 有需要通过静脉注射抗生素来治疗的活动性感染;
6. 首次给药前 14 天内接受过治疗性或姑息性放射疗法;
7. 首次给药前 14 天或 5 个半衰期内(以时间较长者为准)接受过分子靶向治疗、化疗、抗体类药物治疗、维甲酸治疗、有抗肿瘤适应症的中药治疗 (本条仅适用于Ⅰb 期剂量递增阶段);
8. 在首次使用研究药物前 14 天或 5 个半衰期内(以时间较短者为准)接受过其它未上市的临床研究药物或治疗 (本条仅适用于Ⅰb期剂量递增阶段);
9. 现症无法临床控制的深静脉血栓或肺栓塞;
10. 不能控制的胸腔积液、心包积液或腹水;
11. 已知合并已有标准治疗方案的有意义的肺癌驱动基因阳性(如EGFR、ROS1、ALK、NTRK、MET 和 RET 等);
12. 既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗;
13. 在入选本研究前 28 天内进行过可能会影响本研究给药或研究评估的外科手术(不包括穿刺活检);
14. 在研究治疗首次给药前一周内或 5 个半衰期内(以时间较长者为准)无法停用 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂(见附录二);
15. 接受过器官移植;
16. 满足下述条件之一:a) 乙肝表面抗原(HBsAg)阳性且乙型肝炎病毒 DNA 拷贝数≥2000 IU/mL;b) 丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性,且 HCV RNA 阳性;c) 已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染;
17. 妊娠期或哺乳期女性;
18. 不同意在研究期间和研究结束后 3 个月内采用避孕措施(如宫内节育器[IUD],避孕药或避孕套)的育龄期女性;不同意在研究期间和研究期结束后 3 个月内必须采用避孕措施的有生殖能力的男性;
19. 估计受试者参加本临床研究的依从性不足;
20. 研究者认为其他不适合参加本研究的情况。
本研究包括Ⅰb 期及Ⅲ期临床试验两部分。
Ⅰb 期临床试验分为剂量递增和剂量扩展两个阶段,剂量递增阶段入组经一线及以上标准治疗失败的 KRAS G12C 突变的晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)受试者,剂量扩展阶段入组一线 KRAS G12C 突变的晚期
非鳞 NSCLC 受试者,目的是研究 HJ891 联合特瑞普利单抗的安全性、耐受性、III 期推荐给药剂量、初步疗效和药代动力学性质。Ⅲ期临床试验中,入组一线 KRAS G12C 突变的晚期非鳞 NSCLC 受试者,合格的受试者 1:1 随机分配至 HJ891 联合特瑞普利单抗组(组 A)或特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类(顺铂或卡铂)组(组 B),以对比 HJ891 联合特瑞普利单抗与特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类(顺铂或卡铂)的有效性和安全性。
试验药物:
HJ891 为胶囊,规格为 160 mg/粒。
特瑞普利单抗为注射剂,规格为 240 mg(6 mL)/瓶。
培美曲塞二钠为注射剂,规格为 200 mg/支/盒。
顺铂为注射剂,规格为 6 mL:30 mg。
卡铂为注射剂,规格为 10 mL:100 mg。
用药方法:
HJ891 :空腹(餐前 1 小时或餐后 2 小时)口服给药,QD(建议早晨服用),服药间隔至少 12 小时。特瑞普利单抗 注射液:每周期第一天给药,21 天为一个周期。无菌操作下,抽取 240 mg(6mL)药物缓慢注入 100 mL 生理盐水(0.9%氯化钠)输液袋中,配制成浓度为 2.4 mg/mL 的稀释液,轻轻翻转混匀,混匀后使用无菌过滤器(0.2 或 0.22 μm)静脉滴注。首次静脉输注时间至少 60 分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到 30 分钟。如果受试者对 30 分钟的输注也具有良好的耐受性,后续所有输注均可在 30 分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。 特瑞普利单抗联合化疗给药时,应首先给予特瑞普利单抗。