入选标准 本研究的 参与者 需符合所有以下标准：
1. 自愿参加研究并签署知情同意书。
2. 在签署知情同意书时年龄为≥18 周岁。
3. 复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)，包括: DLBCL, 非特指型(NOS)，富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤(THRLBCL)，高级别 B 细胞淋巴瘤，或由惰性 B 细胞淋巴瘤转化的大 B 细胞淋巴瘤(包括但不限于 Richter Syndrome，转化滤泡性淋巴瘤，转化 MZL)(2016 年 WHO 分类)。
4. 患者需要符合以下条件：
• 上述组织学诊断首次证实后接受过 2～4 种系统性治疗方案后出现复发或难治，其中至少一种方案含蒽环类药物和利妥昔单抗；且最近采用的治疗方案确认无缓解（治疗期间病情稳定[SD]或疾病进展），或在治疗后确认发生疾病进展；
• 复发/难治的定义：复发是指满足 CR/PR 标准且治疗结束后≥6 个月出现疾病进展；难治：是指充分治疗未缓解（包括完全缓解和部分缓解）、或治疗期间进展、或一线利妥昔单抗联合化疗充分治疗后为疾病进展或疾病稳定、或充分治疗结束 6 个月内疾病进展；其中，“充分治疗”：是指≥2 线治疗方案至少
2 个周期；“治疗期间进展”：是指化疗、靶向治疗等方案至少完成了 1 个周期。
5. 必须具有一个可测量病灶（根据 2014 版 Lugano 标准）。
6. 入组前愿意提供符合要求的肿瘤组织样本（2 年内的石蜡包埋组织或未染色的福尔马林固定的石蜡切片或新鲜采集肿瘤组织）。
7. 研究者认为患者不适合或无法接受干细胞移植。
8. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）0~2 分。
9. 预期生存时间≥12 周。
10. 具有足够的器官功能，包括：
• 造血功能：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0×10 9 /L，且在研究治疗前 7 天内未接受过生长因子治疗（除外继发于 DLBCL 的骨髓受累，如最近的骨髓穿刺和骨髓活检阳性）；血小板计数≥75×10 9 /L，且在研究治疗前 7 天内未接受过生长因子或输血治疗（除外继发于 DLBCL 的骨髓受累，如最近的骨髓穿刺和骨髓活检阳性）；血红蛋白（Hgb）≥80 g/L，且在究治疗前 7 天内未接受输血治疗。• 肝功能：总胆红素≤ 1.5 × 正常值上限（ULN）；但对于 Gilbert 综合征患者，如果总胆红素< 3 × ULN 或直接胆红素< 1.5 × ULN 则可纳入。天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN。对于有肝转移的患者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN。• 肾功能：血清肌酐（Cr）浓度≤1.5 × ULN，或当 Cr＞1.5× ULN 时，使用Cockcroft 公式计算的血清肌酐清除率≥50 mL/min。
• 凝血功能：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5× ULN， 或接受抗凝药物治疗的参与者以上指标在治疗的目标范围内。
11. 此前抗肿瘤治疗相关的不良事件已经恢复到 0~1 级，除外 ANC 和血小板指标（见纳入标准 10）、脱发、疲乏和< 2 级感觉神经病变。
12. 有生育能力的女性参与者或男性参与者须同意，从签署知情同意书开始直至末次研究给药后的 30 天内采取有效的避孕方法。有生育能力的女性参与者在给药前7 天内（包含）的血妊娠检测结果应为阴性。
13. 研究者判断参与者能够良好沟通、按期随访，遵循方案规定完成研究。排除 标准 符合以下任意一条标准的参与者不能入组本研究：
1. 原发性或继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤。
2. 进入研究前 2 年内患有其他恶性肿瘤，除外经过适当治疗的宫颈原位癌、局灶性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、无需治疗的前列腺癌、乳腺导管原位癌和表浅性非肌层浸润性尿路上皮癌。
3. 有明显的心血管系统疾病，如：
6 个月内发生过明确心血管异常事件，如心肌梗塞、心绞痛，进行过血管成形术、血管支架植入、冠状动脉架桥手术等；
• 根据纽约心功能分级（NYHA）为 3 或 4 级的心力衰竭；
• 发生过严重的心律失常，如房颤、持续性心动过速、尖端扭转型室速等；
• QT/QTcF（根据 Fredericia 公式校正的 QT）间期延长（女性 QTcF ＞470ms或男性 QTcF＞450ms），其他显著的心电图检查异常，如二度 II 型房室传导阻滞或三度房室传导阻滞且未植入永久性起搏器。
• 经超声心动图评估的左心室射血分数（LVEF）＜50%。
4. 有重大急性或慢性感染，包括：
• 需静脉给与抗感染药物的活动性感染；
• 基线期人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性；
• 活动性乙型或丙型肝炎病毒感染（聚合酶链反应[PCR]显示阳性结果）。乙肝检测包括 HBsAg、HBcAb、HBsAb，如果参与者 HbsAg 阳性，则符合排除标准，HbsAg 阴性但 HBcAb 阳性，则采用 PCR 技术检测乙肝病毒（HBV）DNA，HBV DNA 超过正常上限（PCR 检测的敏感度需 < 20 IU/ml）即符合排除标准。HbsAg 阴性但 HBcAb 阳性的合格参与者需同意接受对 HBV 再激活进行每月监测并在有临床指征时接受抗病毒治疗。
• 丙肝检测包括丙肝病毒（HCV）抗体，如果患者的 HCV 抗体阳性，则符合
排除标准。
5. 在入组前 6 个月内有卒中或颅内出血病史。
6. 有出血性疾病史（如 von Willebrand’s disease、血友病等），或自发性出血史，需要输血或其他医疗干预。
7. 首次服药前 2 个月内有活动性出血，或正在服用抗凝血/血小板药物，或者研究者认为有明确出血倾向（如有局部活动性溃疡病灶、有出血危险的食道静脉曲张等）。
8. 存在显著的消化道疾病，如顽固性呃逆、恶心、呕吐，严重的消化道溃疡、吸收障碍综合征，或其他影响吞咽药片或显著影响口服药物吸收的疾病。
9. 伴随其他控制不佳的全身性疾病，如即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）、糖尿病等。
10. 目前具有临床意义的、需要治疗的间质性肺疾病、放射性肺炎或药物相关性肺炎；
11. 原发性耐药患者（定义为 CDK9 抑制剂或 BTK 抑制剂方案治疗结束后 3 个月内疾病进展）。
12. 有器官移植病史或异基因骨髓移植。
13. 既往 6 个月以内接受过自体干细胞移植的患者。
14. 在本研究给药前 28 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗、具有抗肿瘤作用的中成药及其他研究药物或研究性器械治疗等其他抗肿瘤治疗，在本研究给药前 14 天内接受过治疗性或姑息性放射治疗，或 12 周内接受过 CAR-T 治疗。
15. 在本研究给药前 7 天内接受过用于抗肿瘤目的的＞20 mg/天的强的松（或等效剂量的糖皮质激素）治疗，或需要长期应用糖皮质激素用于非抗肿瘤治疗的患者。
16. 在入选本研究前28天内进行过可能会影响本研究给药或研究评估的外科手术（不包括穿刺活检）。
17. 需要持续接受 CYP3A 强效抑制剂或 CYP3A 强效诱导剂的药物治疗。
18. 孕期或哺乳期妇女。
19. 已知对研究药物或其制剂中的任何成分过敏。
CDK 是一类调控细胞增殖、分化和凋亡的丝氨酸/苏氨酸激酶。 CDK9 在调控转录中发挥重要作用，其与周期蛋白 T1（CycT）结合后形成正性转录延伸因子 b（P-TEFb）复合体，可通过磷酸化 RNA 聚合酶Ⅱ调控基因转录延伸和 mRNA 的成熟。抑制 CDK9介导的 RNA 聚合酶Ⅱ碳端结构域 CTD 的磷酸化，导致 Mcl-1 和 XIAP 等抗凋亡蛋白水平降低，从而恢复淋巴瘤、白血病细胞发生凋亡的能力。CDK9 抑制剂如 VIP152、Fadraciclib (CYC065)、AZD4573 等在研产品早期单药临床研究中，均报道了复发难治性 DLBCL、PTCL 等 NHL 获得完全缓解或部分缓解病例，显示 CDK9 抑制剂治疗淋巴瘤的初步疗效。
BTK 抑制剂联合 CDK9 抑制剂在临床前 DLBCL 的模型发现，BTK 抑制剂acalabrutinib 可诱导促凋亡蛋白（BIM, BMF) 表达，与 CDK9 抑制剂 AZD4573 联合使用可增加裂解的 caspase-3（CC3,激活状态的 Caspase-3），存在促进恶性细胞凋亡的协同机制，显著增加对 DLBCL 的活性。AZD4573 联合 acalabrutinib 的临床研究也证实协同机制，在初步疗效分析中，16 例可评价疗效的 DLBCL 患者客观缓解率为 62.5%，其中完全缓解率为 31.3%，中位缓解持续时间 6.7 个月，明显优于 BTK、CDK9 抑制剂单药的疗效。
GFH009 是一种强效、高选择性 CDK9 抑制剂，对 PTEFb/CDK9 的抑制活性 IC5在低纳摩尔级，对 DLBCL、AML 等肿瘤细胞系有广泛的抗增殖作用，IC50 值为亚微摩尔级。多个血液瘤和实体瘤的异种移植小鼠模型中，在耐受剂量下显示出良好的抑制肿瘤生长的药效。针对 DLBCL 细胞株的研究显示，GFH009 和泽布替尼联用，可进一步抑制 MCL-1 和 BFL-1 的表达，触发 caspase-3 的裂解，促进细胞凋亡，同时增加对 C-MYC 抑制，两药联合也明显增加对 DLBCL 细胞株的抑瘤活性。GFH009 在已开展的针对血液肿瘤的 I 期临床研究中显示了较好的耐受性，在复发难治的 AML 和淋巴瘤患者中均观察到完全缓解或部分缓解，其中 1 例 DLBCL 患者取得部分缓解。
