经治晚期实体瘤受试者,包括既往接受至少 2 线系统治疗失败,允许既往治疗中含免疫检查点抑制剂(如 PD-1、PD-L1 等)治疗的晚期肺癌受试者和至少经二线治疗失败的晚期卵巢癌受试者。
目前只纳入如下患者:
1、至少2线系统治疗失败的非小细胞肺癌,既往必须经过免疫治疗失败
2、排除既往使用过抗血管生成药物患者(安罗、贝伐、恩度等)
3、排除驱动基因阳性患者(EGFR、ROS1、ALK等)
入排标准
满足以下所有入选标准者才能入组本研究:
1) 经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肺癌或晚期卵巢癌受试者;[注:广泛期小细胞肺癌受试者或/和局部晚期(ⅢB/ⅢC 期)、转移性或复发性(IV 期)NSCLC 的受试者,要求既往至少 2 线系统治疗失败,允许既往治疗中含免疫检查点抑制剂(如 PD-1、PD-L1 等)治疗;卵巢癌包括上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌受试者,要求既往至少接受过 2 种系统性化疗且治疗失败;]
2) 年龄 18~75 岁(签署知情同意书时);ECOG PS 评分:0~1 分;
3) 根据 RECIST 1.1 标准具有至少 1 个可测量病灶;
4) 主要器官功能正常,即符合下列标准:
5) 血常规检查(检查前 7 天内未输血且未使用造血刺激因子类药物纠正):血红蛋白(HGB)≥ 90 g/L;中性粒细胞计数(NEUT)≥ 1.5×10 9 /L;血小板计数(PLT)≥ 90×10 9 /L;
a) 生化检查:白蛋白≥30g/L(7 天内未输白蛋白或血制品);谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST) ≤ 3×ULN(肿瘤肝脏转移者:ALT、AST≤ 5×ULN);总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(Gilbert综合症患者:TBIL≤ 3×ULN);肌酐(CRE)≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率≥ 50 mL/min(应用标准的 Cockcroft-Gault 公式);
b) 凝血功能(未接受过抗凝治疗/抗凝治疗洗脱期不小于治疗药物的 5 个半衰期):活化部分凝血酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤ 1.5×ULN;
c) 左心室射血分数(LVEF)≥ 50%;
6) 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套);在研究入组前的 7天内血清妊娠试验阴性,且必须为非哺乳期受试者;男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须采用避孕措施;
7) 自愿加入本研究,签署知情同意书。
出现以下任何一项的患者将不能入组本研究:
1. 合并疾病及病史:
1) 首次用药前 3 年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组:经单一手术治疗的其他恶性肿瘤,达到连续 5 年的无疾病生存(DFS);治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤 [Ta (非浸润性肿瘤),Tis (原位癌) 和 T1 (肿瘤浸润基膜)];
2) 具有影响口服药物的多种因素(比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等);
3) 由于任何既往治疗引起的 NCI-CTCAE v5.0 规定的 1 级以上的未缓解的毒性反应(不包括脱发);
4) 首次用药前 4 周内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤;
5) 存在未愈合伤口、骨折、胃及十二指肠活动性溃疡、持续大便潜血阳性、溃疡性结肠炎等,或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况;
6) 首次用药前 6 个月内发生过动/静脉血栓事件,如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等;
7) 具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;
8) 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者,包括:
a) 血压控制不理想(收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥100mmHg);
b) 患有心肌缺血或心肌梗塞、≥2 心律失常(男 QTc ≥ 450ms,女 QTc ≥ 470 ms)及≥2 级充血性心功能衰竭(纽约心脏病协会(NYHA)分级);
c) 甲状腺功能检查异常伴症状不稳定;
d) 活动性或未能控制的严重感染(≥NCI-CTCAE v5.0 规定 2级感染);
e) 活动性结核;
f) 活动性梅毒;
g) 肝硬化失代偿期、活动性肝炎*;(*活动性肝炎[乙肝参考:HBsAg 阳性,且 HBV DNA 检测值超过正常值上限(>2500 拷贝/mL 或者>500IU/mL);丙肝参考:HCV 抗体阳性,且 HCV 病毒滴度检测值超过正常值上限;]注:符合入组条件的,乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的受试者、丙型肝炎患者,建议持续抗病毒治疗,以防止病毒激活。)
h) 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析;
i) 有免疫缺陷病史,包括 HIV 阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史;
j) 糖尿病控制不佳(空腹血糖(FBG)>10 mmol/L);
k) 尿常规提示尿蛋白≥2+,且证实 24 小时尿蛋白定量>1.0g;
l) 患有癫痫并需要治疗;
2. 肿瘤相关症状及治疗:
1) 首次用药前 4 周内曾接受过化疗、放疗或其它抗癌疗法(从末次治疗结束时间开始计算洗脱期);既往曾接受过局部放疗的,如果满足以下条件可以入组:放疗结束距研究治疗开始超过 4 周(脑部放疗为超过 2 周);且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内;或靶病灶位于放疗区域内,但已确认进展;
2) 首次用药前 2 周内接受过 NMPA 批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药(包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等)治疗;
3) 既往使用过卡博替尼、安罗替尼、恩度、贝伐珠单抗等抗血
管生成药物;
4) 影像学(CT或MRI)显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者;
c-Met是一种跨膜受体酪氨酸激酶(RTKs),由MET原癌基因编码,在与肝细胞生长因子(HGF)结合时被激活。目前发现MET原癌基因出现MET扩增、MET外显子14跳跃突变、MET融合在内的异常导致肿瘤的发生,但癌症中观察到c-Met的失调也可能独立于基因异常的因素。另外,有研究发现MET扩增也参与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂性耐药过程。
大约50%非小细胞肺癌(NSCLC)发现c-Met过表达,而NSCLC约占所有肺癌的85%,不幸的是,大多数被诊断为非小细胞肺癌的患者中,仅7%可能5年生存率。因此,靶向c-Met研发治疗MET原癌基因异常及c-Met表达异常癌症药物至关重要。
AL2846是c-Met选择性的多靶点小分子抑制剂。可以抑制其他Flt4、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和Ron的酪氨酸激酶受体(Trk)控制肿瘤血管生成和肿瘤细胞迁移来抑制下游关键致癌通路的激活。在人类的胃癌SGC 7901、乳腺癌MDA-MB-435、结肠癌colo205和肾细胞癌786-O各种异种模型中AL2846已经被证实具有显著活性。
目前关于AL2846单药及联合疗法的临床研究中均发现其具备良好的抗肿瘤活性。
【试验药物】
AL2846 胶囊,规格:30 mg、60 mg;
【给药方案】
给药剂量:队列一:90 mgAL2846;队列二:120 mgAL2846;
用药方法: :早上空腹(至少 10 小时)口服 AL2846 胶囊,200 mL温水送服,每天早上(建议时间)一次,建议用药后一小时内不得进食。连续治疗 28 天为 1 个治疗周期。试验期间忌烟酒,禁饮咖啡和碳酸饮料,忌柚子等水果或果汁,并避免剧烈运动;
注:试验中如发生呕吐、当日漏服等情况,不再补服药物。
剂量调整 :如果受试者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE v5.0)规定的严重程度为 3 级及以上不良事件,由研究者判断,需一次或两次剂量调整,按以下剂量调整:120 mg~90 mg~60 mg,不得跨剂量调整。若 60 mg 仍不能耐受,则受试者需永久停药。
入组受试者需在治疗第一周期参与药代动力学研究。PK 采血期间,前臂静脉留置导管以便收集血液样本,每个血样采集约 4mL 静脉血置于事先处理好的 EDTA-K 2 抗凝的采血管中。血液样本采集具体时间为第 1 天和第 28 天的给药前,给药后 30分钟,1h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,12h,24h(次日给药前),另外在第 7、14、21 天给药前分别采集血样。