注射用A166治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的开放、多中心的Ⅰb期临床研究

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注射用A166治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的开放、多中心的Ⅰb期临床研究

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试验评分：

治疗阶段：

一线失败后

药品名称：

A166是第三代抗HER2 ADC药物

适应症：

胃癌或胃食管结合部腺癌

癌种：

胃癌

试验详情
项目介绍

入选标准


1     签署知情同意书时年龄≥ 18岁，性别不限；
2     经病理组织学确诊的胃癌，包括： a）不可手术切除的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌； b）经评估或检测为HER2阳性疾病，定义为IHC 3+或IHC 2+且FISH+；
3     既往接受至少一线治疗后疾病进展或不耐受的患者，且至少1个方案中含曲妥珠单抗或曲妥珠单抗生物类似药； *针对辅助或新辅助化疗，在治疗过程中或治疗后6个月内出现疾病进展的，记作一线治疗；
4     至少存在一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）的可测量病灶；
5     经美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1分（详见附件：ECOG体能分级量表）；
6     预计生存期≥ 3个月；
7     具有充分的器官和骨髓功能（筛选评估前2周内不允许使用任何血液成分及细胞因子），定义如下： a）血常规：中性粒细胞计数（NEUT#）≥ 1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥ 85×10^9/L；血红蛋白≥ 90 g/L； b）肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN；对于有肝转移患者，ALT和AST≤ 5×ULN； c）肾功能：肌酐≤ 1.5×ULN或Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率（CrCl）≥ 40 ml/min； d）凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN； e）超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数（LVEF）≥ 50%；
8     研究治疗首次给药前患者已从前期抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复至≤ 1级（根据NCI-CTCAE第5.0版判断），脱发、白癜风等研究者判断无安全风险的毒性除外；
9     在研究期间及给药结束后6个月内，具有生育能力的患者（无论男女）须接受有效的医学避孕措施（具体避孕措施见附件）；
10   患者自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

排除标准

1     需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病或临床症状，包括： a）美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为3级或4级的充血性心力衰竭； b）药物无法控制的不稳定型心绞痛； c）研究治疗首次给药前6个月内发生过心肌梗死； d）需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）； e）基线测量，QTc间期延长>470 ms（女性）/450 ms（男性）；
2     研究治疗首次给药前4周内接受过其他临床研究性药物或4周内进行过大型手术或眼科手术；不佩戴隐形眼镜无法正常生活者；
3     研究治疗首次给药前4周内接受过任何化疗（亚硝基脲或丝裂霉素C为给药前6周内）、放疗、靶向治疗、免疫治疗等；研究治疗首次给药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药治疗；
4     活动性乙型肝炎[HBsAg阳性同时检测到HBV-DNA≥2000 IU/ml（≥104拷贝数/ml）]或丙型肝炎患者（HCV Ab阳性且HCV-RNA高于参考值上限）；
5     人免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者；
6     具有不受控制的感染，需要静脉内（iv）注射抗生素，抗病毒药或真菌药；
7     签署知情同意书前5年内患有其他恶性肿瘤（以下情况除外：经充分治疗且无疾病复发证据的宫颈原位癌、非黑色素瘤性皮肤癌）；
8   伴有症状且未经过治疗或研究者认为需要局部干预的原发性中枢神经系统肿瘤、脑转移、软脑膜癌病或未经治疗的脊髓压迫；
9     根据研究者的判断，无法控制的系统性疾病： a）给予规范治疗后仍然无法控制的糖尿病； b）给予规范治疗后仍然无法控制的高血压； c）存在临床活动性间质性肺病； d）经引流控制不佳的胸腔积液、腹水或心包积液；
10   已怀孕或哺乳期的女性；
11   已知对其他单克隆抗体有严重超敏反应史或对A166的任何成份有过敏反应；
12   既往因任何毒性导致曲妥珠单抗永久停药者；
13   估计患者参加本临床研究的依从性不足或研究者认为具有不适宜参加本研究的其他因素的患者。

四川科伦药业股份有限公司董事会宣布，公司控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司开发的创新药物 A166 （一种抗 HER2 抗体-药物偶联物）治疗 HER2 阳性乳腺癌以单臂试验支持附条件批准上市的关键 II 期试验已与国家药品监督管理局药品审评中心（ “CDE”）进行沟通交流，并将快速推动 A166 关键 II 期试验。

2021 年 2 月，公司控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司向 CDE 提交A166针对HER2阳性乳腺癌末线患者以单臂试验支持上市进入关键试验前的沟通交流申请。

乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，其中 HER2 阳性患者的比例达到 20%-25%。目前晚期 HER2 阳性乳腺癌患者一线治疗主要以曲妥珠单抗为基础，二线以小分子激酶抑制剂为基础，三线及以后患者尚无获批的标准治疗药物，具有较大的未满足临床需求。A166 是第三代靶向 HER2 的抗体偶联药物（ADC），通过蛋白酶可裂解 linker 将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至 HER2 抗体（曲妥珠单抗）。

临床 I 期剂量递增和剂量扩增研究结果显示，A166 抗体与毒素分子在血液中结合稳定，整体耐受性、安全性良好，并在经过多线抗 HER2 治疗后的 HER2 阳性乳腺癌患者中显示出具有临床意义且较优的抗肿瘤活性。

经沟通交流，公司已与CDE针对关键II期试验相关研究设计达成一致意见，并将按照 CDE 回复意见，快速组织实施 A166 关键 II 期临床试验。

A166治疗HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究，该项研究是一项评估A166治疗HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步疗效的Ⅰ期临床研究，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增阶段患者接受0.1、0.3、0.6、1.2、2.4、3.6、4.8、6.0 mg/kg 每三周一次（Q3W）的A166治疗，根据所获得的安全性、PK和初步疗效数据在第二阶段推荐剂量4.8和6.0 mg/kg剂量下进行剂量扩展研究。

截至2020年11月30日共入组57例患者，中位年龄53岁，HER2阳性（IHC 3+，或 2+且ISH+）患者51人，HER2低表达（IHC 1+，或2+且ISH-）患者6人，61.4%（35/57）的患者既往接受过至少5线方案的治疗。

安全性：剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT）。整个研究中，96.5% （55/57）的患者出现与研究药物相关的不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs发生率为 31.6%（18/57）；其余均为1~2级TRAEs，对研究药物的继续给药及患者的安全性影响较小。常见的TRAEs包括角膜上皮病变（73.7%）、视物模糊（59.6%）、外周神经病变（26.3%）、干眼症（21.1%）、贫血（19.3%）、低钠血症（19.3%）。常见的 ≥3级TRAEs包括角膜上皮病变（17.5%）、低磷血症（5.3%）、干眼症（5.3%）。4 例患者发生严重不良事件（SAE），2例与研究药物可能有关，分别是血栓栓塞和乏力。1例患者因疾病进展导致死亡（与研究药物无关）。A166主要不良反应是眼部不良事件，经对症治疗后，均可恢复；经过预处理的患者，眼部不良事件的发生率和严重程度均明显降低。

药代动力学：A166在0.3~6.0 mg/kg剂量范围内暴露量随剂量增加而增加，药物呈现非线性药代动力学特征。A166抗体与毒素分子结合稳定，在血液循环系统中稳定性高，给药第一周期，游离毒素的Cmax和AUC分别仅占全部A166摩尔浓度的0.1% 和0.2%。半衰期随给药剂量提高而延长，剂量扩展组（4.8和6.0 mg/kg）半衰期均值分别为9.53天和10.4天。A166的血药浓度随着剂量递增而增加，使用5个周期之后，血药浓度即达到稳定状态，能够持续发挥抗肿瘤作用。

疗效：有效剂量4.8和6.0 mg/kg下，36例可疗效评估的HER2阳性乳腺癌患者的 ORR分别为59.1%（13/22）和71.4%（10/14）；4例可疗效评估的HER2低表达乳腺癌患者结果为1例PR，2例SD和1例PD。患者使用A166之后，肿瘤发生快速、深度缓解；3例患者在停药之后，仍能看到长期持续抗肿瘤疗效。目前中位PFS尚未达到，当前披露数据的患者仍有59%在继续接受治疗，提示患者仍在受益。4.8 mg/kg剂量组中1 例患者接受A166治疗已超过19个月。

结论：A166在血液循环中稳定性高，符合预期设计，整体耐受性、安全性良好。使用A166的患者，无间质性肺炎发生；血液学毒性和胃肠道毒性的发生率和严重程度较低；发生眼部不良事件的患者，对症处理之后均可恢复。在经过多线抗HER2治疗后的HER2阳性乳腺癌患者中显示出具有临床意义且较优的抗肿瘤活性，预期可为 HER2阳性乳腺癌患者提供一种高效低毒的治疗新选择。同时，可能由于旁观者效应， A166在HER2低表达患者中也显示出初步疗效。

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