入选标准
1 18-70岁(含)男性或女性患者;
2 无法手术切除的III期或IV期、经组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者;
3 基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为NRAS突变患者;
4 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1版)有可测量的病灶;
5 在研究药物给药治疗前,既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周,并且在研究药物给药前,所有相关毒性反应(除脱发)均已得到恢复(恢复至≤1级或基线水平);
6 ECOG评分为0-1分;
7 预期寿命大于3个月;
8 研究治疗首次用药前至少14天内未接受任何大手术(基线肿瘤活检除外)或发生严重创伤;
9 能够口服药物;
10 开始给药前7天内进行的实验室检查确定: ● 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L; ● 血小板计数≥100×109/L或大于实验室正常值范围下限; ● 血红蛋白≥9 g/dL; ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟; ● AST、ALT和碱性磷酸酶(ALP)≤1.5×ULN;并发肝转移者,AST、ALT≤3.0×ULN和ALP ≤6.0×ULN;并发骨转移者,ALP可以>1.5×ULN,但同时AST和ALT不可以>1.5×ULN,且在之前的14天内未接受过医学支持疗法; ● 总胆红素≤1.5×ULN(对于Gilbert综合征患者,总胆红素≤3×ULN); ● 白蛋白≥3 g/dL。
11 能够理解并自愿签署书面知情同意书,知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署;
12 受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
排除标准
1 存在有EGFR突变和ALK融合;
2 有活动性中枢神经系统(CNS)损伤(即,影像学不稳定、症状性损害)的患者应排除。注:对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者,在大于等于3个月期间脑部无疾病进展,则可以入选;
3 研究给药开始前4周内,接受过其他任何研究治疗的患者;
4 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除;
5 筛选时Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec,或有先天性长QT综合征病史;
6 开始研究治疗前4周内,出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE v5.0)中规定的3级出血症状;
7 研究给药前6个月内,出现以下任一情况:心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞;
8 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗(激素治疗可以接受);
9 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病;
10 既往或目前有视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)等视网膜疾病;
11 活动性/慢性人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染。活动性/慢性HBV感染定义为HBsAg或HBV DNA阳性,慢性HCV定义为抗-HCV或HCV RNA阳性;
12 已知患有慢性肝病;
13 同种异体骨髓移植或器官移植病史;
14 既往曾接受过特异性MEK抑制剂的患者;
15 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者,但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外;
16 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况;
17 间质性肺病或间质性肺炎,包括有临床意义的放射性肺炎(即影响日常生活活动或需要干预治疗)的患者;
18 对于绝经前女性受试者(绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力)血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断,在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内,有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者(包括男性受试者的育龄女性配偶);
19 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者;
20 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶(CYP2C9和CYP2C19的强诱导剂、强抑制剂)的静脉或口服药物的患者。