参与者必须符合下列所有标准才能入选:(1)参与者须在试验前对本研究知情同意,并自愿签署书面的知情同意书(ICF);年龄≥18周岁,且≤75岁,性别不限;(2)(3)入组疾病类型:经组织学和/或细胞学明确诊断的,经标准治疗失败且无标准治疗或经研究者评估对标准治疗不耐受或标准治疗不适用的晚期实体瘤或转移瘤患者,包括但不限于以下瘤肿:
胃癌(包括胃食管结合部癌):参与者必须在接受至少二线系统性治疗后出a.现疾病进展,其中必须包含铂类/氟尿嘧啶类联合化疗方案(无论是否联合抗PD-1治疗);人表皮生长因子受体2(HER2)阳性参与者需既往接受过抗HER2治疗失败;
非小细胞肺癌:参与者必须在接受至少二线系统性治疗后,疾病已发生进展。b.对于驱动基因阴性(如EGFR、ALK、ROS1、MET)的参与者:必须已接受过铂类双药化疗和抗PD-1治疗;对于驱动基因阳性(如EGFR、ALK、ROS1、MET)的参与者:必须在接受标准靶向治疗和铂类双药化疗后,已发生疾病进展或出现不耐受;
食管鳞状细胞癌:接受过至少二线标准治疗(其中必须包括铂类双药化疗和抗PD-1治疗)后疾病进展的参与者;
肝内胆管癌:接受至少一线标准化疗后出现疾病进展的参与者,无论是否联d.合抗PD-1治疗:
肝细胞癌:接受至少二线标准治疗后出现疾病进展的参与者。组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌:既往接受过以奥沙利铂、氟尿嘧啶类药物和伊立替康为基础的治疗(如果患者为MSI-H/dMMR需接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗)失败或不耐受,或无可用的标准治疗方案;
黑色素瘤:经病理和/或细胞学明确诊断的III期无法手术切除或IV期恶性黑色素瘤,且经至少二线及以上标准治疗失败(包括化疗、免疫治疗、基因突变者可经靶向治疗,且既往至少接受过PD-1单抗和系统性化疗失败)(辅助治疗结束后6个月内或辅助治疗期间疾病进展为不可切除或转移性黑色素瘤,此辅助治疗可计为晚期一线治疗)的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者;
东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为0~1分;预计生存期≥12周;
根据RECISTv1.1标准,至少有一个颅外可测量或可评估病灶(之前接受过放疗0)的病灶不可以视为靶病灶,除非放疗后病灶发生明确进展):
参与者符合下列任意余材住做扫非叼
aBMI ≤18 kg/m2;
已知对试验药物或其辅料成分过敏;
妊娠期、哺乳期妇女;6
(4)既往5年内有其他原发性恶性肿瘤疾病史(除外:皮肤基底细胞癌、浅表膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位癌或甲状腺乳头状癌根治术后);罹患过其它癌症但在SV-1993首次给药前≥5年无复发且根据研究者的判断当前无需治疗的个体也可被视为合格;
首次给药前的既往抗肿瘤治疗在其5个半衰期内或4周内,以时间短者为准;(5)在首次给药前4周或在该试验药物的5个半衰期内参加过其他临床试验,以时0间长者为准;
首次给药前4周内进行过大型外科手术或计划在试验期间择期进行大型外科手术;接受治疗前尚未从之前任何有创性操作中完全恢复;首次给药前,既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复到CTCAE6.0等级评价≤1级(2级脱发、2级疲劳、独立的实验室检查值异常、替代治疗稳定的2级甲状腺功能减退除外及研究者判断无安全性风险的毒性);曾接受过实体器官移植或异基因造血干细胞移植,或首次给药前3个月内接受过自体造血干细胞移植,或计划在本研究期间接受异基因造血干细胞移植或实体器官移植;
(10)具有临床症状的中枢神经系统转移或有其他证据表明患者中枢神经系统转移疾病稳定状态不足3个月,即影像学复查证实有新的脑转移灶或原有脑转移灶增大,或在首次给药前14天内需要类固醇药物治疗;若参与者伴有癌性脑膜转移,不论其临床状况是否稳定都应排除。
(11)无法吞咽药物或患有影响药物吸收的胃肠道疾病或其它吸收不良情况,比如胃肠道切除术后、肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎;或首次给药前有严重的胃肠道相关毒性且未恢复至2级及以下;或证实患有临床上显著或急慢性胃肠道疾病;
(12)周围神经病变≥2级;
既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎等肺部疾病,且经(13)研究者判定肺功能严重受损者;或在首次服用本研究药物前具有无法控制的呼吸系统症状者:
(14)经研究者判断患有严重或无法控制的肝脏或肾脏疾病;(15)患有临床上显著的心血管疾病,包括但不限于:
a.既往6个月内或目前患有心力衰竭、心肌缺血或心肌梗塞、不稳定性心绞痛、心律失常以及纽约心脏协会心功能分级第III-IV级;
b.筛选期存在心电图QT/QTc间期延长者(QTcF:男性>450ms,女性>470ms);c.筛选期超声心动图(ECHO)显示左室射血分数(LVEF)≤50%;
d.经药物治疗后仍控制不良的高血压(收缩压≥150mmHg,舒张压≥100mmHg) :
e.既往有血管成形术、冠状动脉搭桥等心脏外科病史;(16)既往有明确的神经或精神疾病史,包括癫痫、痴呆或企图自杀;
(17)已知活动性甲型、乙型或丙型肝炎患者;筛选时HBsAg阳性且HBV-DNA低于检测下限参与者可入组。筛选时抗HCV抗体检测呈阳性但HCV-RNA检测呈阴性的参与者可入组;
(18)梅毒螺旋体抗体(TP-Ab)阳性且梅毒非特异性抗体滴度(RPR或TRUST)阳性;
(19)严重的感染需要静脉输注抗生素或住院治疗;活跃或未得到控制的全身性细菌性、真菌性或病毒活动性感染(乙型肝炎除外);患有不稳定、不受控制的活动性出血性疾病,或经研究者及申办者评估认为有较(20)高出血风险者;
免疫缺陷病史,包括HIV检测阳性,或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病,(21)或有器官移植史;
患有活动性自身免疫性疾病;(22)
首次给药前4周内曾接种过活疫苗者(灭活疫苗允许使用);(23)(24)患者曾接受过TLR7激动剂(如 GS-9620、咪喹莫特、TMX101、MEDI9197、825A),TLR8 激动剂 (VTX-2337、GS-9688,DN-1508052,CB06,ZG0895),TLR7/8 双激动剂(Resiquimod),TLR9 激动剂(如 SD-101、IMO2125、MGN1703、GNKG168、DUK-CPG-001、CMP-001)和免疫激活型抗体偶联药物ISAC(BDC-4182、IBI3007)的治疗:
(25)患者首次给药前4周内曾接受过IFN-alpha治疗;目前正在服用已知为强效CYP3A抑制剂以及强效/中效CYP3A诱导剂的药(26)物;
根据研究者判断,其它任何严重或未控制的急慢性疾病或实验室检查异常,以及(27)酗酒、药物滥用等可能增加研究的风险或可能干扰研究执行、结果分析的情况;(28)经研究者判断认为存在其他原因而不适合参加本临床研究者。
参与者自治疗期C1D1开始,每周1次连续接受SV-1993胶囊空腹口服给药,每21天为一个治疗周期。直至出现影像学证实的疾病进展、发生不可耐受的毒性、撤回知情同意、开始新的抗肿瘤治疗、失访、妊娠、死亡、研究结束,以先发生者为准。根据前期累积的安全性及PK数据,在安全及获益的前提下,可由研究者及申办者共同讨论决定治疗期给药策略及给药周期的调整。
治疗期间研究者将通过临床观察、体格检查、生命体征监测及实验室检查等,根据NCI-CTCAEV6.0进行安全性评估。同时,收集PK样本用于分析。此外,自C1D1给药开始,每6周±7天进行一次肿瘤影像学评价,12个月后每8周±7天进行一次肿瘤影像学评价,直至影像学证实的疾病进展、撤回知情同意、失访、死亡、妊娠、研究结束或开启新的抗肿瘤治疗,以先发生者为准。对于影像学疾病进展以外原因导致终止治疗的参与者,将仍按照方案规定的频率进行肿瘤影像学评估直至出现影像学证实的疾病进展、撤回知情同意、失访、死亡、妊娠、研究结束或开始新的抗肿瘤治疗,
以先发生者为准。参与者提前退出或终止治疗后7天内,应进行终止治疗(EOT)访视(死亡、失访除外)。对于参与者在退出或终止治疗前14天内已进行的检查项目,经研究者判断后可以不重复检查。对于影像学疾病进展以外的原因导致终止治疗的参与者,如距离上一次肿瘤影像学检查大于28天,则应在EOT时再次进行肿瘤影像学检查(若与前一次检查间隔≤28天,且无临床证据表明必须再次进行影像学检查,可不重复进行),后续的肿瘤影像学检查将按期进行。
试验药物:SV-1993胶囊;
规格:0.25 mg和1 mg;
给药方法:空腹口服(给药前两个小时禁食,给药后一个小时禁食),服药时用约200mL水送服;
给药剂量:剂量递增研究(队列1)的剂量递增组(PartA1)预设6个递增剂量组,剂量分别为0.25 mg、0.5 mg、1 mg、1.5mg、2.25mg和3 mg,参与者将接受入组时方案规定的相应剂量水平的SV-1993胶囊。PartA2剂量回填研究、剂量扩展研究(队列2)以及预激给药研究(队列3),研究者和申办者将根据前期研究中获取的安全性、耐受性、PK/PD、疗效等数据确定剂量策略。