受试人群 入选标准:
符合以下所有标准的患者可考虑入组:
(1) 知情同意:受试者须自愿签署书面知情同意书。
(2) 年龄与性别:年龄≥18岁,性别不限。
(3) 基因突变要求 肿瘤需携带EGFR敏感突变(EGFR19del或L858R),可合并其他EGFR突变(20号外显 子插入突变除外)。此外参与者需有Hippo 通路异常(包括但不限于NF1/2、FAT1、 YAP、TAZ、LATS1/2 和 MST1/2 改变或免疫组化证据),经研究者讨论的其他通路改变 也允许入组。
(4) 疾病分期与治疗史要求 晚期/局部晚期/转移性或复发性NSCLC,且不适合根治性手术或放疗; 既往使用奥希替尼等(已获批上市三代EGFR-TKI药物均可以)作为一线EGFR TKI 治疗进展后方可入组。 (5) 基线PK采血前需满足连续服药(三代EGFR-TKI)14天。
(6) 体能状态 ECOG 或WHO PS 评分为0-1,近2周内无临床明显恶化。
(7) 预计生存期 预计生存期≥12周。
(8) 可测量病灶 至少有1个未接受过放疗、基于RECIST1.1标准可准确重复测量的靶病灶非淋巴结最 长径≥10mm,淋巴结短轴≥15mm)。如仅有1个靶病灶,未放疗且基线前14天未活检 亦可。
(9) 实验室检查 ANC≥1.5×10⁹/L 血小板≥100×10⁹/L 血红蛋白≥90g/L 肌酐清除率≥60mL/min(Cockcroft-Gault公式) TBIL≤1.5×ULN(Gilbert 患者≤3×ULN) AST/ALT≤2.5×ULN(有肝转移可放宽至5×ULN) 血清白蛋白≥30g/L INR、PT、APTT≤1.5×ULN
(10) 生育相关要求 有生育能力的女性,首次用药前7天内妊娠试验阴性,治疗期间及末次用药后 90 天采取有效避孕措施或禁欲; 男性同意治疗期间及末次用药后90天采取有效避孕措施或禁欲,并不得捐献精 子。
排除标准:
(1) 既往使用过TEAD抑制剂、BGC-515胶囊、同类Hippo 通路药物或未上市获批的 EGFR-TKI 药物。
(2) 对奥希替尼等三代EGFR-TKI药物、BGC-515胶囊及其辅料有过敏史。
(3) EGFR-TKI 耐药后基因检测存在其他“强驱动基因”,如 EGFR-C797S、ALK、 ROS1、RET、NRG1、MET(c-MET)、BRAF、KRAS、ERBB2(HER2)等临床上有靶向药物治 疗的变异;低等位频、非主导克隆、且医学或研究者结合临床及分子生物学特征判断 不构成主要耐药驱动的改变除外。
(4) 5 年内患有除NSCLC外的其他恶性肿瘤(已治愈局灶性皮肤癌、浅表性膀胱癌、 原位癌等除外)。
(5) 活动性中枢神经系统转移(对于有症状的CNS转移患者,如果CNS肿瘤转移仅限 于幕上和/或小脑(即无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移)并已经接受过局部治疗,并且患者的神经系统症状能够在首次用药前至少2周达到稳定,且不需要接受激素治疗或 者接受≤10 mg/天的泼尼松(或等价激素),则可以参加研究)。
(6) 脑膜转移。
(7) 具有高风险心血管疾病史或证据者,包括如下: ● 急性冠状动脉综合征(包括急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛); ● 冠状动脉血管成形术或首次给予试验药物前6个月内植入支架; ● 临床显著的不稳定型心律失常(例如房颤),但是首次给予试验药物前房颤已 控制(心率<110次/分钟)>30天者允许入组; ● 纽约心脏病协会(NYHA)标准定义的III级或更高级别的充血性心力衰竭;ECHO 记录的心脏瓣膜形态异常(≥2级); 注:1级心脏瓣膜形态异常的参与者(如轻度反流/狭窄)允许入组,但具有中 度瓣膜增厚的参与者禁止入组。 ● 左心室射血分数(LVEF)˂研究中心正常值下限(LLN),如果研究中心不存在 LLN,则LVEF˂50%; ● 使用Fridericia公式校正的QT间期(QTcF,3次均值)≥470 msec; ● 有增加QTc间期延长风险或心律失常事件风险的任何因素,如低钾血症、先天 性QT间期延长综合征、长QT综合征家族史或40岁以下的一级亲属发生不明 原因猝死等; ● 植入性除颤器; ● 用抗高血压治疗后血压仍控制不佳(即收缩压≥160 mm Hg和/或舒张压≥100 mm Hg)。
(8) 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎等肺部疾病,且经 研究者判定肺功能严重受损者;或在首次使用本研究药物前具有无法控制的呼吸系统 症状者;
(9) 病毒学检查:乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性和/或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)定量>检测单位ULN;丙型肝 炎抗体(HCV-Ab)阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA)>检测单位ULN;抗人类 免疫缺陷病毒抗体(抗HIV)阳性;梅毒检测阳性,符合上述任何一项者;
(10) 影响药物吸收的消化系统疾病(如克罗恩病、短肠综合征等)、难治性恶心呕吐 或吞咽障碍。
(11) 尿蛋白阳性(≥+,筛选期允许复测一次)
(12) 试验药物首次用药前2周内接受过放疗(姑息性骨痛除外)、中药抗肿瘤治疗, 3 周内全身抗肿瘤治疗(或5个半衰期,取较短),6周内用过亚硝基脲/丝裂霉素 C。
(13) 研究药物给药前4周内进行过大手术或严重外伤,或试验期间计划进行大手术且 相关AE未恢复至≤1级或基线水平。
(14) 妊娠或哺乳期女性。
(15) 研究药物给药前2周内存在需全身治疗的活动性感染。
(16) 研究期间需持续使用CYP3A4强抑制剂/诱导剂。
(17) 研究药物给药前4周内使用过减毒活疫苗或研究期间计划使用。
(18) 精神疾病、依从性差、研究相关工作人员及其家属或研究者下属。
(19) 研究者判断不适合入组的其他严重系统性疾病或实验室异常。
BGC515胶囊的规格:15mg、80mg、150mg;用法用量:口服;8个剂量组,分别为15 mg、30 mg、60 mg、110 mg、180 mg、245 mg、330 mg、450 mg。 用药时程:单次给药,口服1次后洗脱3天;多次给药,每日1次,连续给药21天。 入选标准 1、签署书面知情同意书。 2、年龄≥18周岁,性别不限。 3、预计生存期≥12周。
BGC515是桥济生物开发的一种口服共价转录增强相关结构域(TEAD)抑制剂。TEAD蛋白是Hippo信号通路的关键成分。Hippo是一条经典的信号通路,它可以剧烈调控器官大小,其突变会导致组织过度发育,在果蝇中出现的表型让人感叹犹如“河马”,故而得名Hippo(河马)。而在疯狂生长的肿瘤中,Hippo信号通路也发挥重要作用。研究显示,在所有癌症类型中,约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。Hippo通路是细胞通过调节转录因子YAP和TAZ的活性来控制一组基因表达的关键通路。而YAP和TAZ与BGC515的靶标伴生蛋白TEADs共同作用。