癌种1：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）； 癌种2：晚期胰腺导管腺癌（PDAC）； 癌种3：晚期结直肠癌（CRC）； 癌种4：其它晚期实体瘤（AST）。
试验药物  品名：LT-010391片  规格：25 mg/片、100 mg/片  剂型：片剂
入组试验参与者需满足以下所有标准： 肿瘤相关
1. 确认携带 KRAS G12D 突变，标准治疗失败或不耐受标准治疗或无标准治疗，或者 不适合或拒绝接受获批的标准治疗且经组织/细胞学确证的晚期实体瘤试验参与者 （包括但不限于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃腺癌、胆道癌等）：  加速滴定阶段：起始剂量为 75 mg，C1D7 评估无≥2 级与研究药物相关的 AE， C1D8改为150 mg剂量给药，C1D15评估无≥2级与研究药物相关的AE，入组第 2 例试验参与者开始按Rolling 6设计从300 mg剂量组进行剂量递增。  ➢ 既往治疗需满足至少接受过 PD-（L）1±含铂化疗的标准治疗，或标准治疗不 耐受； ➢ 不能同时伴有其它致癌驱动基因突变或融合，包括EGFR突变、KRAS G12C突 I 期可以接受肿瘤组织标本和/或血液学标本的KRAS G12D突变结果，包括入组 前已存在的检测报告结果证明存在KRAS G12D突变结果；  II 期的试验参与者需要有中心实验室通过肿瘤组织标本确认KRAS G12D突变；
2. II期队列扩展入组的试验参与者除了满足入组标准1，还需满足以下要求： 癌种1：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK1/2/3融合、MET外显 子14跳跃突变、RET融合、HER2突变等； 癌种2：晚期胰腺导管腺癌（PDAC）： ➢ 至少经一线标准治疗失败，或标准治疗不耐受； 癌种3：晚期结直肠癌（CRC）： ➢ 经含氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂或伊立替康系统性治疗失败，或标准治疗不耐 受； ➢ 不能同时伴有BRAF基因突变及研究者认为的有临床意义的其他基因变异，包 括但不限于：HER2突变/扩增、NTRK融合、NRAS突变或HRAS突变等； 癌种4：其它晚期实体瘤（AST）： ➢ 经标准治疗失败或标准治疗不耐受，或无标准治疗的不可切除且不适合根治性 治疗的AST。 注： a. （新）辅助化疗的试验参与者，若在治疗期间或距末次（新）辅助治疗 6 个月内疾病复发，可以入组； b. 已知MSI-H或dMMR的试验参与者必须已接受免疫检查点抑制剂，如帕博 利珠单抗治疗。
3. 根据 RECIST v1.1 版肿瘤评估标准定义的至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往 放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该 病灶出现明确进展）。 一般情况
4. 试验参与者自愿同意参与本研究，并签署知情同意书。
5. 年龄≥18周岁，性别不限。 6. ECOG体力评分0-1分。
7. 预计生存时间3个月以上。
8. 有生育能力的合格试验参与者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至 少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或绝对禁欲等）；育龄 期的女性试验参与者在首次使用研究药物前 7天内的血妊娠试验必须为阴性，且必 须为非哺乳期。同意从筛选期、整个研究期间以及最终研究药品使用后至少 3个月 内不取回、冷冻或捐献精子或卵子。
9. 能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。
足够的骨髓功能储备和器官功能：
10. 筛选期检查前 7 天内未接受过输血或集落刺激因子或相似作用的生物制剂（如 GCSF、GM-CSF、EPO 等）治疗（若为聚乙二醇长效制剂如 PEG-rhG-CSF 等则要求 14 天内未接受过）：  绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；  血小板计数≥100×109/L；  血红蛋白≥9.0 g/dL。
11. 肝功能需满足以下条件：  总胆红素（TBIL） ≤ 1.5×正常值上限（ULN）；若患有 Gilbert 综合征，则TBIL ≤ 2×ULN；如直接胆红素（DBIL）提示肝外梗阻，则允许 TBIL ≤ 3.0×ULN。  非肝脏肿瘤试验参与者且无肝转移时，天冬氨酸转移酶（AST）和丙氨酸氨基转 移酶（ALT） ≤ 3×ULN；若为肝肿瘤或肝转移试验参与者，需满足 AST 和 ALT≤5.0×ULN；  白蛋白>3.0 g/dL （仅适用于胰腺癌试验参与者）；
12. 肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公 式）；
13. 活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5×ULN 且国际标准化比值（INR） ≤ 1.5×ULN。
14. 心脏功能需满足以下条件：
 入组前28天内静息状态下通过超声心动图检测左心室射血分数（LVEF）≥50%；
 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级< III级。
排除标准 如果试验参与者满足下述任何排除标准，则不应入选： 肿瘤相关：
1. 既往接受过针对KRAS突变的治疗； ➢ 试验参与者既往接受过特异性KRAS G12D降解剂或泛RAS降解剂进行 KRAS G12D靶向治疗；
2. 签署知情同意书前5年内患有2种以上的原发恶性肿瘤，除外已经有效治疗的非黑 色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌或其他被认为已经治愈的恶性肿瘤。
3. 在研究药物首次使用前3周内接受过化疗，或首次给药前4周内接受过放疗（局部 放疗为首次使用研究药物前 2周前的可以入选）、放射性粒子植入（为缓解疼痛的 骨放射性粒子植入为首次使用研究药物前 2周前的可以入选）、生物治疗、内分泌 治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，及以下情况： 亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；  口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前5个半衰期内；  有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前7天内；
4. 在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的干预性药物或治疗的临床研究。
5. 原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤；存在脑膜转移或脑干转移或存在脊髓压迫（通 过放射影像学检查发现，无论是否有症状）；继发性脑实质转移，以下情况除外： 既往已经治疗的脑转移病灶，脑转移相关临床症状需在结束治疗后稳定至少 4 周 （28 天），且类固醇、抗癫痫药物、脱水药物（如甘露醇、甘油果糖）停用至少 2 周（14天）；
6. 既往抗肿瘤治疗的不良反应在首次用药前7天内尚未恢复到CTCAE 6.0等级评价≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发等）。 既往药物
7. 首次给药前14天内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过P-gp的强抑制剂或强 诱导剂治疗；
8. 首次给药前 14天内或 5个半衰期内（以较长者为准）接受过 CYP3A4敏感底物治 疗，尤其为窄治疗窗药物，且研究者判断无法停用或替代者；
9. 首次给药前14天内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过CYP3A4强抑制剂或强 诱导剂治疗；
10. 首次给药前 14天内或 5个半衰期内（以较长者为准）接受过MATE转运体敏感底 物治疗，尤其为窄治疗窗药物，且研究者判断无法停用或替代者；
11. 首次给药前5个半衰期内使用任何已知具有临床意义的可延长QTc的药物，且研究 者判断无法停用或替代者；
12. 在首次使用研究药物前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或 等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：  使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；  短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。 一般情况：
13. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括活检）或出现过显 著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。
14. 在首次使用研究药物前4周内使用过活疫苗或减毒活疫苗（接种新冠疫苗除外）。
15. 在首次使用研究药物前4周内存在非外伤原因的粘膜或内出血。
16. 严重影响肺功能的肺部疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病，累及肺部的自身 免疫性、结缔组织或炎症性疾病，或经研究者判断影响疗效评估的肺切除术。
17. 首次给药前 6 个月内具有需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）/非感 染性肺炎病史，或当前患有ILD/非感染性肺炎，或疑似ILD/非感染性肺炎（无需处 理的放射性肺炎除外）。
18. 存在活动性出血或明显出血倾向。
19. 已知或怀疑存在可能影响研究药物吞咽、胃肠道转运、吸收或暴露稳定性的胃肠功 能异常，包括但不限于： 胃肠道梗阻 短肠综合征 活动性炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎） 消化道穿孔 持续性、未控制的恶心、呕吐或腹泻 严重吸收不良综合征 研究者判断可能显著影响口服药物吸收的其他胃肠道疾病
20. 活动性结核。
21. 首次给药前2周内存在需要全身治疗的活动性感染。
22. 血清病毒学检查结果阳性：（允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的试验 参与者）
 HIV抗体检测阳性；
 或，HBsAg阳性且HBV-DNA≥2000 IU/ml；
 或，HCVAb阳性且 HCV-RNA阳性；  或，活动性梅毒。
23. 尿蛋白≥2+，除外24小时尿蛋白定量小于1.0 g； 24. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传 导阻滞等；
 经Fridericia法（QTcF = QT/(RR^0.33) ）校正的 QT间期（QTcF）男性>450 ms， 女性>470 ms；
 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、主动脉夹层、脑卒中或脑缺血（包括 短暂性脑缺血发作[TIA]）发作等血管意外；