受试者必须符合以下所有标准才能进入本试验:
能够理解并自愿签署知情同意书(ICF)。¥.2.年龄为≥20岁且≤70岁,性别不限。必须提供足量且合格的组织样本(新鲜制备或留档的肿瘤组织样3.本),且经中心临床病理证实的外周T细胞淋巴瘤(参考WHO2022分型),具体亚型如下:
1)外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)2)间变性大细胞型淋巴瘤ALK+(ALK+ALCL)间变性大细胞型淋巴瘤ALK(ALKALCL)3)
结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤,血管免疫母型(nTFHL-AI)4)5)结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤,非特指型(nTFHL-NOS)6)结内滤泡辅助T细胞淋巴瘤,滤泡型(nTFHL-F)7)结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)
8)肠病相关性T细胞淋巴瘤(EATL)
9) 单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤(MEITL)
10)肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)
11)肠道T细胞淋巴瘤,非特指型(SPTCL)
美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-1分(附录1).4.
预期寿命>3个月。5.
既往至少接受过一线充分治疗的复发或难治性受试者(对于CD30+6.的ALCL受试者,既往应接受过维布妥昔单抗治疗;对于ENKTCL受试者既往应该接受过含门冬酰胺酶/培门冬酶方案的治疗)。复发:指受试者既往接受一线充分治疗达缓解(包括完全缓解和部分缓解)后疾病进展。包括:1)按照临床推荐的标准或常规方案完成治疗(早期受试者化放疗结合,所接受的推荐化疗方案至少2周期:进展期受试者一线充分治疗为主,接受造血干细胞移植巩固受试者化疗至少4周期,未接受移植巩固受试者化疗至少6周期):2)缓解时间≥1年,且不适合或不接受造血干细胞移植解救治疗。
难治:指受试者既往接受一线充分治疗未获缓解,或治疗期间/充分治疗结束1年内疾病进展;满足以下任一标准:1)按照临床推荐的标准或常规方案治疗,疗程>2周期未达到疾病稳定(SD),或者疗程≥4周期未达部分缓解(PR);2)如最佳疗效或结束原因为疾病进展(PD),则疗程数不作要求:3)接受过临床推荐的标准或常规方案治疗>2线后再次疾病进展:4)造血干细胞移植后复发的受试者。
受试者进入本研究时应不具备造血干细胞移植(自体或异体)指征8.
或拒绝接受移植。
9具有2014版Lugano评效标准定义的可测量病灶(接受过放疗的病灶在放疗后如果有明显的疾病进展证据,则可作为靶病灶):可测量淋巴结需长径>1.5cm:可测量结外病灶需长径>1.0cm。
10.具有足够的骨髓、肝肾器官功能:
1)在筛选期前7天内未接受过长效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、筛选期前14天内未接受过聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-CSF)等药物治疗的情况下,嗜中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5x10%/L(有骨髓浸润或疾病本身导致ANC低下时,应≥1.0x10%/L):
2)在筛选期前7天内未输注红细胞、全血,未接受过促红细胞生成素(EPO)等药物治疗的情况下,血红蛋白≥100g/L(有骨髓浸润或疾病本身导致血红蛋白低下时,应≥80g/L):
3)在筛选期前7天内未输注血小板、未使用血小板生成素(TPO)等促进血小板生长药物的情况下,血小板>100x10%/L(有骨髓浸润或疾病本身导致血小板低下时,应≥75x10%/L):
4)血清总胆红素≤1.5xULN,患有Gilbert综合征或基线肝脏累及的情况下,允许总胆红素≤3xULN:
5)天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5xULN:如果AST、ALT 升高系淋巴瘤侵犯肝脏导致,允许其AST、ALT 均需≤5xULN:
6)血清肌酐≤1.5xULN 或依据 Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率>60mL/min(应用Cockcroft-Gault公式计算,详见附录2):
7)凝血功能基本正常:国际标准化比值(INR)或血浆凝血酶原时间(PT)≤1.5xULN,部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5xULN。
符合本研究入组条件的受试者不得满足以下任何标准:
既往接受过EZH2抑制剂、EZH1/2抑制剂、与研究药物类似或相关
通路的药物治疗。
既往接受过组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)治疗。2.已知对试验药物或其化学类似物有高敏性的受试者。3.首次给药前接受过其他药物或治疗方法:
首次给药前3周内接受过细胞毒药物化疗:1)
2)首次给药前2周内接受过无细胞毒性药物化疗(如小分子抑制剂):
3)首次给药前4周内接受过单克隆抗体或抗体-药物结合物;
首次给药前12周内接受过CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)治疗:
5)首次给药前4周内接受过具有抗肿瘤适应症中草药的抗肿瘤治疗(包括但不限于如复方斑蝥胶囊、消癌平片、康艾注射液、艾迪注射液等)
首次给药前4周内接受过放射治疗;6)
首次给药前6周内接受过放射免疫治疗;
首次给药前60天内接受过大剂量化疗联合自体造血干细胞移植:
9)首次给药前90天内接受过大剂量化疗联合同种异基因造血干细胞移植(如果存在移植物抗宿主病,必须 〈2级且未使用禁用药物):
10)首次给药前1周内还在使用等效剂量 >15mg/日泼尼松的甾体类激素治疗(从C1D1开始,可接受用于治疗淋巴瘤相关症状,且计划在第1周期结束时逐渐减量的不超过每日15mg的泼尼松的甾体类激素治疗):
11)有其他类型的新型药物使用情况的,研究者须与申办方共同研究后决定。
首次给药前4周内接受过大手术或显著创伤性损伤。
5.首次给药前4周内接受过大手术或显著创伤性损伤。
6.既往或目前存在中枢神经系统侵犯。
任何骨髓恶性肿瘤既往史,包括骨髓增生异常综合征7.(myelodysplastic syndromes, MDS) .8.既往或目前合并其他原发恶性肿瘤(已治愈的非黑色素瘤皮肤癌、原位乳腺癌、原位宫颈癌、甲状腺乳头状癌及浅表性膀胱癌,或其他过去5年内己得到有效控制且无疾病复发证据的其他恶性肿瘤除外)。
目前正在使用或在本研究开始给药前1周内无法停止使用某些已知9.的可能对CYP3A起强效诱导或抑制作用的药物、草药或补品等(详见附录3)。
10.首次服药前2周内接受过活病毒疫苗、减毒活疫苗。
11.在本研究开始给药前存在未缓解的 >CTCAE1级的药物不良事件(脱发除外)。
12.无法口服吞咽药物,或处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、憩室病、肠梗阻等或曾接受胃切除术或胃束带手术等可能影响试验药物吸收的病史。
13.有临床意义的心血管系统疾病,符合下面任一条:
1) 未得到控制的有临床意义的心律失常;
2) 首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术、心功能≥NYHAIII级的充血性心力衰竭(参见附录4);
3) 左心室射血分数(LVEF)<50%;
4)筛选期进行的ECG检查显示,Fridericia公式(参见附录2)校正的QT间期(QTcF):延长>470ms:
5)先天性长QT综合征,或存在尖端扭转型室性心动过速病史或无法解释的猝死家族史;
6)未能有效控制的高血压(定义为经规范化降压药治疗后收缩压>140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg)。
14.已知HIV感染且在过去12个月内有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)病史:活动性乙型肝炎和丙型肝炎。检查结果符合下列条件之一不得入组:
一线系统性治疗失败的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤受试者
研究过程包括筛选期(受试者签署知情同意书后至第一次试验用药 前,最长28 天);
治疗期(第一次试验用药至疾病进展、无法耐受、或 其他各种原因退出治疗);随访期(安全性随访、生存随访和长期随访)。 受试者筛选合格后,将按照1:1的比例随机分配到试验组(HH2853 片+西达本胺模拟片)或对照组(西达本胺片+HH2853模拟片)。 分层因素为基线IPI评分(≤1 vs >1)、中心病理实验室诊断的组织 学亚型(TFH亚型VS 其他亚型)。
试验组接受HH2853 口服400mg,每天2次(BID)+西达本胺模拟 片 口服30mg,每周2次(BIW)的治疗;
对照组接受HH2853模拟片 口服 400mg BID+西达本胺 口服 30mgBIW的治疗,每28天为一个周 期,直至疾病进展、死亡、不可耐受、受试者要求退出、研究者认为需要 退出或符合其他终止治疗标准的情况。
研究药物:HH2853片
规格:100mg/片,200mg/片
给药剂量和频率:400mg/次,2次/天(BID),间隔10-14h。
给药途径:口服给药。空腹状态下服药,允许饮水。每次HH2853给药后,应继续保持空腹1小时,允许饮水。
治疗周期:28天为一个治疗周期
HH2853模拟片:规格、给药剂量和频率、给药途径、治疗周期与HH2853片完全一致。
对照药物:西达本胺片
规格:5mg/片
给药剂量和频率:30mg/次:2次/周(BIW),两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)。
给药途径:口服给药。餐后30分钟服用。
治疗周期:28天为一个治疗周期
西达本胺模拟片:规格、给药剂量和频率、给药途径、治疗周期与西达本胺片完全一致。
试验组给药方案:HH2853口服400mg,每天2次(BID)+西达本胺模拟片 口服30mg每周2次(BIW),每28天为一个周期:
对照组给药方案:HH2853模拟片口服 400mgBID+西达本胺 口服30mgBIW,每28天为一个周期。