入组标准:
受试者必须符合以下标准并获得赞助方批准才能入组本临床试验:
1.知情同意时年龄>18岁。
2.自愿书面签署知情同意书。
3.CAR-T初治或CAR-T经治的复发/难治性患者:
a.CAR-T初治:既往接受过>2线治疗(其中包括CD20单克隆抗体和环类药物方案)且未接受过CD19CAR-T治疗的LBCL受试者(定义为DLBCLNOS，包括HGL伴双/三击DLBCL:转化的DLBCL(tDLBCL)，包括Richter转化、FL3B和PMBCL)。对于高危FL受试者，一线免疫化疗后24个月内疾病进展或对CD20靶向药物和烷化剂均耐药。
b.CAR-T经治:既往接受过任何CD19靶向CAR-T细胞治疗的LBCL或高危FL受试者4.根据Lugano 2014标准，受试者存在可测量病灶。
5.无严重的伴随疾病或活动性/未控制的感染:
受试者入组前72小时内必须无发热(>38C):a.
0.对于合并发热的确诊或疑似感染的受试者，如正在接受抗感染治疗，必须血培养72小时阴性且常规呼吸道病毒检测阴性(包括COVID-19和流行性感冒):
受试者无新出现的或加重的感染相关临床体征/症状:
d.受试者若出现任何与基础疾病无关的感染或持续发热，在入组前需与医学监查员确认。
6.ECOG评分0-1分:
7.心功能:在末次涉及心脏毒性的治疗(例如环类药物，涉及心脏区域的放疗)之后且UB-VV400给药前1个月内，采用多门控采集扫描(MUGA)或超声心动图检查，左心室射血分数(LVEF)>40%。
8.肺功能:静息状态室内空气环境下，指脉饱和度>90%
9.肾功能:血清肌酐<1.5x年龄校正正常上限(ULN)，或根据肾病饮食改良(MDRD)方程或同等方法计算的肌酐清除率>45 mL/min。10.绝对淋巴细胞计数(ALC)20.2x10°。
11.丙氨酸氨基转移酶(ALT)<2.5xULN，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)<2.5xULN，总胆红素<1.5xULN(吉尔伯特综合征或肿瘤肝脏受累的受试者:AST、ALT和ALP<5xULN，总胆红素<3xULN)。
12.无需要定期补充凝血因子(如，新鲜冷冻血浆、冷沉淀等)的凝血障碍疾病。允许使用稳定剂量的抗凝剂治疗>6个月，且aPTT<2.5xULN和2<INR<3的受试者入组。13.可获取既往疾病复发时的存档肿瘤活检标本:或经研究者判断临床条件允许时可接受活检以获取新鲜组织。若受试者对最近一线治疗耐药(即最佳疗效为SD/PD，或缓解持续时间<3个月)，可使用治疗前的存档组织。
14.具有生育潜力的女性:
a.2次妊娠试验检测阴性(选时和UB-VV400给药前48小时内血清B人绒毛膜促性腺激素[B-HCG]检测阴性)
b.在UB-VV400给药后12个月内承诺同意使用和遵守高效不间断的避孕方法
c.在使用UB-VV400后12个月内戒断母乳喂养。
注:现有数据不足以确定禁止妊娠和/或母乳喂养的安全持续时间(UB-VV400治疗后12个月以上)，相关方面的决策均应先咨询治疗医生。
15.有生育潜力的伴侣的男性:在UB-VV400给药后12个月内，承诺禁欲或同意使用高效避孕方法(附录4)，无论既往是否接受过输精管结扎术。
注:现有数据不足以确定禁欲期和/或避孕的安全持续时间，无法提出任何关于避孕持续时间的建议。相关方面的决策应先咨询治疗医生。
16.受试者必须同意在完成UB-VV400单药或联合雷帕霉素治疗后至少一年内不得捐献血液、器官、精子/精液和/或卵子。现有数据不足以确定在何时进行组织/器官捐献是安全的，因此,受试者不应在接受UB-VV400给药后捐献任何组织。排除标准:
1.怀孕或哺乳期妇女。
2.目前合并单纯中枢神经系统肿瘤浸润的受试者。
3.既往患有恶性肿瘤的受试者，其临床病程或治疗可能会干扰临床试验的安全性和/或疗效评估。这些受试者必须在入组本研究前由赞助方医学监查员或研究负责人进行讨论。
4.既往接受过以下任何一种治疗的受试者:异基因骨移植，基因治疗，除CAR-T细胞疗法外任何类型的过继细胞输注。
既往接受过CD22靶向治疗(不包括UB-VV400)的受试者5.
6.既往或目前活动性人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的受试者。
7.患有活动性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)。注:允许HBVDNA检测阴性和HCVRNA检测阴性的受试者入组。此外，HBV表面抗原(HBSAg)和/或HBV核心抗体(HBCAb)阳性目HBV阴性的受试者也可以入组。
8.联合雷帕霉素治疗的受试者:既往曾发生血管性水肿(超敏反应)或目前合并有>3级肺炎。
9.末线抗肿瘤治疗的毒性未恢复至2级及以下，将使受试者处于不可接受的风险，并影响研究结果的解读。10.以下治疗的洗脱:
a.UB-VV400给药前72小时内系统性使用治疗剂量的皮质类固醇(定义为>20mg泼尼松或等量)。
b.批准的靶向治疗药物:
小分子:UB-VV400给药前3个半衰期内(参见药物说明书):
抗体:UB-VV400给药前14天内;
CAR-T治疗:UB-VV400给药前28天内。
在接受UB-VV400给药前28天内接受过自体造血干细胞移植。。.
d.在接受UB-VV400给药前14天内接受细胞毒性化疗(如化物、环类药物等)
C.在接受UB-VV400给药前4周内的任何试验性药物(即未获批用于相应疾病/适应症或未在已发布的共识/指南中作为推荐)，除非已确认发生疾病进展且至少洗脱了3个半衰期。
在接受UB-VV400给药前28天内使用任何免疫抑制剂(如他克莫司、吗替麦考酚酯、免f鴣辊牛用彭十疫抑制性抗体如TNF/IL-6抗体等)。
在UB-VV400给药前4周内接受放疗(如果受试者存在至少一个未经放疗的可测量病灶g.
用于评估疗效，允许对引起症状的病灶进行姑息性放疗)。
在UB-VV400给药前7天内进行短效口服抗逆转录病毒药物的预防性治疗。在UB-VV400给药前的2年内不允许使用长效抗逆转录病毒药物预防治疗。11.对于雷帕霉素、CAR-T细胞治疗毒性管理所需的支持性药物(例如托珠单抗)过敏者。12.合并系统性自身免疫性疾病或免疫缺陷性疾病(除了经评估控制良好的I型糖尿病[糖化血红蛋白HbA1c<8%]或甲状腺疾病)。
13.合并活动性中枢神经系统疾病(如，癫痫发作、震颤、脑血管意外[CVAV/复发性短暂性脑缺血发作[TIA]等)，可能妨碍ICANS(免疫效应细胞相关性神经性综合征)的评估。
14,存在无法控制的心绞痛或其它急性心脏病:6个月内发生过心肌梗死:NYHA分级为Ш级或IV级;或有以下任何一种病史:心血管源性晕、病理性室性心律失常(包括但不限于室性心动过速和室颤)、或心脏停搏。
15.正在接受其他干预性临床试验的治疗。注:允许接受先前试验的持续生存随访，但不允许接受进一步的研究药物治疗或评估。
试验用药物名称:
UB-VV400:雷帕霉素
UB-VV400给药后可直接在患者体内生成靶向CD22的CAR-T细胞，有望解决目前靶向CD19的自体CAR-T疗法的局限性。CD22是一个具有吸引力的治疗靶点，其主要表达于B细胞，尤其是B系恶性肿瘤细胞。
UB-VV400给药后，将在体内转导T细胞以生成CAR-T细胞，其具体作用如下:
1.结合CD22抗原，以介导对CD22表达阳性靶细胞的抗原特异性细胞毒活性、细胞因子分泌和增殖，以及;
2.表达雷帕霉素激活的细胞因子受体(RACR)系统，当给予雷帕霉素时，该设计将增强转导细胞的特异性富集和扩增。
值得注意的是，UB-VV400给药前无需给予化疗药物进行清淋预处理，这与多数传统体外制备的自体CAR-T细胞疗法不同。此外，作为一种“现货型”产品，UB-VV400单个生产批次可满足多个患者的治疗剂量，可以克服自体CAR-T细胞与制备、供应相关的主要挑战。
UB-VV400可通过静脉注射途径(Routine ofAdministration,ROA)进行给药。静脉注射具备给药便捷性的特点，给药后UB-VV400可接触到多种表型混合的T细胞(从原始T细胞到效应T细胞)，这些T细胞经转导生成的CAR-T细胞可能体现出具有临床意义的活性。本研究中，将使用静脉注射给药途径探索UB-VV400的安全性、有效性和药代动力学。
试验用药物、剂量和给药方式:
试验用药物(IP):UB-VV400是一种第三代，自失活型(SIN)，无复制能力的慢病毒载体(LVV)试验用药物，包括:
由cocal病毒融合糖蛋白(cocal)假型化的载体包膜，采用膜结合多结构域融合(MDF)蛋白进行表面工程化(图2)。
编码的转基因(图3)，包含:
i.抗CD22 scFv和4-1BB的抗CD22嵌合抗原受体(CAR)包含抗CD22scFv、4-1BB、和CD3C细胞内信号传导结构域(见图3)
i.雷帕霉素激活的细胞因子受体(RACR)，包含RACRY(FRB-IL2RY)和RACRB(FKBP12-IL2RB)。
iii.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的FRB结构域。
