入选标准
1. 18 岁以上，男女不限；
2. 经 组 织 学 确 诊的 不 可 切 除 的 局部 晚 期 或 转 移性 胃 肠 胰 G1/G2 神经 内 分 泌 瘤
（GEP-NETs），根据 2019 年 WHO 组织学分级标准；既往未接受过神经内分泌瘤
的系统性抗肿瘤治疗；
3. 具有预后不良因素（即 Ki-67 为 5% ~20%，或 Ki-67 < 5%伴肝转移瘤负荷≥25%）；
4. 需为无激素相关症状的非功能性 GEP-NETs；
5. 至少有 1 个符合 RECIST V1.1 标准的可测量病灶；
6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0~2；
7. 预计生存时间超过 6 个月；
8. 主要器官功能在首次给药前 7 天内，符合下列标准:
血常规
[首次给药/随机前 2 周
内未接受过成分输血、
人粒细胞集落刺激因
子（G-CSF）、促血小
板生成素（TPO）、白
介素-11 和促红细胞生
成素（EPO）]
中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 109/L；
血小板≥ 100 × 109/L；
血红蛋白≥ 90g/L；
血糖
糖化血红蛋白（HbA1c）˂ 8.0%，且不需要胰岛素
治疗；
血脂
血 清 甘 油 三 酯 < 3.42mmol/L ， 且 血 清 胆 固 醇 <
9.07mmol/L
肾功能
血清肌酐≤ 1.5 ×正常范围上限（ULN）
肝功能
总胆红素≤1.5 × ULN；
天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移
酶（ALT）≤ 2.5 × ULN（肝转移患者：≤ 5 × ULN）；
血清白蛋白＞25g/L
凝血功能
国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5
× ULN；
部分活化凝血活酶时间（APTT）：≤ 1.5 × ULN；
9. 女性患者不得处于哺乳期，并且有生育能力的女性（绝经前和围绝经期）在首次
给药前的妊娠试验结果必须为阴性。在日常性生活中必须使用一种高效的避孕方
方案编号：HB1901-010
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法，并结合屏障法（如避孕套等）。从进入研究开始并在整个给药治疗持续时间内，
直至给药结束（奥曲肽长效注射液末次给药 3 个月后，或注射用西罗莫司（白蛋
白结合型）末次给药 6 个月后，以后发生者为准；依维莫司末次给药 8 周后），均
应持续采用此避孕方法；
10. 未绝育的男性患者（包括通过除双侧睾丸切除术以外的其他方法[如，输精管切除
术]进行绝育的男性）若有意与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，则从进入研
究开始并在整个研究持续时间内，直至研究结束（奥曲肽长效注射液末次给药 3
个月后，或注射用西罗莫司（白蛋白结合型）末次给药 6 个月后，以后发生者为
准；依维莫司末次给药 8 周后），期间均必须使用一种可接受的避孕方法，如避孕
套。注：男性参与者的（有生育能力的）女性伴侣也必须在该时间段内采取高效
避孕方法；
11. 自愿参加本项临床研究，理解研究程序且能够签署书面知情同意书。
排除标准
符合以下各条之一者，不能入组：
1. 有不受控制/严重腹泻，或入组时体温高于 38.0℃；
2. 在首次给药前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物治疗；
3. 在首次给药前 4 周内进行过大型外科手术，且患者尚未充分恢复，包括伤口愈合
不良等，或预估试验治疗期间将进行大型手术的患者；
4. 在首次给药前 2 周内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/天或等效剂
量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗［除外以下情况：使用局部、眼部、关节
腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如
预防造影剂过敏）］；
5. 在首次给药前 2 周内有感染，且需要全身抗感染治疗（无并发症的尿路感染或上
呼吸道感染除外）；
6. 在首次使用研究药物前 4 周内使用过灭活疫苗或减毒活疫苗或新型冠状病毒疫苗；
7. 在首次给药前 2 周内使用过 CYP3A4 或 P-gp 的强抑制剂或诱导剂或仍需继续使用该类药物者；
8. 在首次给药前 2 年内有其他恶性肿瘤病史，以下情况除外：已被治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌等或 2 年内持续为无病生存状态的局部可治愈的癌症；
9. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE V5.0 等级评价≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经的病变或功能障碍等）；
10. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
•如有严重的心脏节律或传导异常（需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等）；
•首次给药/随机前 6 个月内发生急性冠脉综合征、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心力衰竭、冠状动脉架桥外科病史或脑卒中等；
•美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能≥II 级或左室射血分数（LVEF） < 50%；
•静息状态下，12 导联心电图检查男性 QTcF > 450 msec 或女性 QTcF > 470msec；
•用药后仍不能控制的高血压（间隔至少 1 小时重复测量血压，且连续两次血压值≥160/100mmHg）；
11. 具有活动性脑转移和/或癌性脑膜炎，符合如下任何一条标准即认为活动性脑转移：
•既往脑转移患者，首次给药前 4 周内影像学检查显示原病灶进展，和/或出现新发脑转移病灶；
•中枢神经系统转移相关临床症状未恢复；
•首次给药前 2 周内需使用皮质醇类、放疗、脱水药物等控制中枢神经系统转移症状；
•可疑的脑转移或单发且无症状的脑转移患者，如经研究者评估不需要立即进行针对脑转移的局部治疗，且首次给药/随机前 4 周无需药物治疗以控制脑转移的症状，则允许入组。
12. 存在需要反复引流或其他治疗仍无法控制的第三组织间隙积液（如心包积液、胸腔积液和腹腔积液），经研究者判断不适合入组者；
13. 有严重肺部疾病史的患者，如间质性肺病/肺炎，或肺动脉高压，或需要糖皮质激素治疗的放射性肺炎等；
14. 筛选时有症状性胆石症或者有症状性胆石症病史但并未进行手术治疗；
15. 筛选时甲状腺功能异常（经过药物治疗后正常的除外）；
16. 已知对所有研究药物或其辅料的任何成分有超敏反应或不可耐受的情况；
17. 有自身免疫性疾病史（除外结节性硬化）、免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
18. 活动性乙型肝炎、活动性丙型肝炎病毒感染或活动性梅毒感染，
•活动性乙型肝炎：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV-DNA 定量滴度检测 ≥ 2000 IU/mL。若 HBsAg 阳性，且外周血 HBV-DNA <2000 IU/mL，如果研究者认为参与者慢性乙肝处于稳定期且不会增加参与者风险，则参与者有资格入选；
•活动性丙型肝炎：抗 HCV 阳性且 HCV RNA 阳性；
•活动性梅毒感染：存在需要系统性治疗的梅毒感染；
19. 经研究者判断认为有严重的危害患者安全、影响患者完成研究的伴随疾病（如活
动性胃肠道出血、严重影响药物吸收的胃肠道疾病等）或存在其他原因而不适合
参加本临床研究者。
人群类型
经组织学确诊的转移性胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-JKi-67增殖指数为5%~20%，NHS)，或Ki-67<5%伴肝转移瘤负荷>25%，且未接受过系统性治疗的患者
参与者将接受以下治疗方案：
试验组（具体剂量可能根据 II 期数据进行调整）：
-
注射用西罗莫司（白蛋白结合型）100mg/m2，静脉滴注，每 2 周给药 1 次，每 4 周为一个治疗周期；
-
奥曲肽长效注射液 20mg，皮下注射，每 2 周给药 1 次，每 4 周为一个治疗周期。
对照组：
-
依维莫司 10mg，口服，每天 1 次，每 4 周为一个治疗周期。
参与者将接受研究治疗直至确认的疾病进展、出现不可耐受的毒性或其它满足终止治疗或退出标准的情况，以先发生者为准。
