本研究是一项单臂、开放、2阶段(剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段)、多中心的1期临床研究,拟观察SYS6020 注射液在难治性全身型重症肌无力参与者中的安全性、耐受性,确定后续研究推荐剂量(RD)并初步评价本产品的临床疗效,以及探索 SYS6020 注射液在体内的药代动力学和免疫原性筛选合格的受试者进行以下流程:筛选期、单采期、回输前评估、SYS6020 注射液回输、DLT观察期,主要随访期(至回输后12个月),长期随访期(至回输后5年)
参与者接受 SYS6020 任何一次给药后的 28 天为 DLT观察期
SYS6020-004研究-入选标准-1
石药集团
1)年龄>18周岁且≤65周岁;
2)参与者确诊为全身型重症肌无力(GMG),筛选期评估MGFA临床分型工~IV级;3)经研究人员评定为难治性重症肌无力(refractory MG)。难治性MG的诊断标准如下:a)基本条件:
i)符合中国MG诊断和治疗指南(2020版)中的诊断标准;
-抗体、新斯的明试验、RNS阳性至少三选
i)患者的重症肌无力日常生活活动能力量表(Myasthenia Gravis Activities of DailyLiving,MG·ADL)评分26分,且眼肌评分小于总分的
50%;
-近期满足ADL>=6分即可
b)诊断条件:
i)足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物(包括激素及非激素类免疫抑制剂)治疗,伴或不伴接受过生物制剂治疗,干预后状态(PIS)为
无变化或加重;
-重点关注
i)足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物治疗,伴或不伴接受过生物制剂治疗,PIS为改善,但 MG·ADL 评分仍26 分或者重症肌天 下一
情明显影响生活质量,且至少持续半年:ii)足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物治疗,伴或不伴接受过生物制剂治疗 PIS 为缓解或改善,但仍有每年≥2 次的疾 病症状加重(MG-ADL评分>6分或者重症肌无力病情明显影响生活质量);iv)发生危象后经静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和大剂量静脉注射甲泼尼龙等多种免疫治疗目积极控制感染后,仍因 MG所致呼吸肌无力而无法脱机拔管超过14 d的患者;
诊断标准:满足以上全部基本条件+4条诊断条件中的1条。
SYS6020-004研究-入选标准-2
4)筛选期评估和单采前评估QMG评分>11;5)筛选期检测乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)和/或肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK)抗体阳性(推荐使用基于细胞的检测法(Cell-Based Assay,CBA法)或者放射
免疫测定法);6)正在接受糖皮质激素治疗的参与者,每日剂量不得超过40mg泼尼松或等效剂量,且首次回输前剂量稳定>4周;7)有生育能力的合格参与者(男性和女性)必须同意在试验期间和未次用药后至少1年内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(激素避孕药、屏障法或禁欲等)。女性参与者应承诺回输后1年内不捐献卵子(卵细胞、卵母细胞)用于辅助生殖,男性参与者应承诺回输后1年内不捐献精子用于辅助生殖;
8)具有生育能力的女性必须在基线期时血清B人绒毛膜促性腺激素(B-hCG)检测为阴性;
9)充分了解本临床试验,并自愿签署书面的知情同意书。
1)已知对SYS6020(包括其活性成份和辅料右旋糖酐40)或研究中可能使用的药物(包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤、托珠单抗)的任何成份有变态反应、超敏反应、不耐受或禁忌症者,或对β内酰胺类抗生素过敏者,或既往发生过严重过敏反应的参与者:2)既往有其他药物过敏史,研究者判断可能为过敏性体质,筛选期进行右旋糖酐40皮试阳性的患者;3)合并未得到控制且研究者认为可能增加参与者风险的重大慢性疾病;4)合并其他自身免疫性疾病,需要进行系统性治疗。注:经过治疗后甲状腺功能正常,且治疗剂量稳定的自身免疫性甲状腺疾病的患者除外;5)筛选期有严重的复发性感染史,或研究者认为可能会影响患者参与的任何活动性感染;
一当前仍在使用全身性抗生素者不推荐入组6)既往5年内恶性肿瘤病史或同时患有活动性恶性肿瘤。注:a.已治愈的局限性肿瘤,如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组;b.WHO病理分型为A型、AB型、B1型的胸腺瘤可以入组;
-提醒收集胸腺瘤病理分型,B2、B3型胸腺瘤现阶段不入组
7)任何严重的呼吸系统疾病.(细则详见方案)
8)有严重的心血管疾病史(细则详见方案)
9)实验室检查异常(细则详见方案)
10)乙肝表面抗原(HBSAg)阳性者;乙肝核心抗体(HBcAb)阳性目 HBV-DNA高于可测量下限或 1000拷贝/mL(500 lU/mL)(以较低者为准),HCV 抗体阳性目 HCV-RNA 高于可测量下限或1000 拷贝/mL(以较低者为准)者;
SYS6020-004研究-排除标准-2
11)有 HIV 阳性病史或筛选期HIV 检测阳性;
12)由研究者判断,在开始研究药物治疗前,需要进行肺孢子虫、单纯疱疹病毒(HSV)或带状疱疹(VZV)的预防性治疗,但是由于个人意愿或个人身体因素等原因无法接受预防性治疗的参与者;梅毒确证性试验阳性者;
指TPPA试验阳性者不入组
13)潜在的疾病状况(包括实验室异常)经研究者判断为有临床意义并显著增加其参加本研究的风险;存在酒精或药物的滥用和依赖,经研究者判断
可能依从性不足的个体
14)当前存在精神病性障碍影响依从性者;
5)筛选前有原发性免疫缺陷病、器官或造血干细胞/骨髓移植史:或计划在试验期间进行移植:16)筛选前30天内有22级(CTCAE 5.0标准)出血病史,或需要长期持续使用抗凝药物(如华法林、低分子肝素或Xa因子抑制剂等)治疗17)签署ICF前6个月内有自杀想法史或证据,或前12个月内有任何自杀行为,研究者认为具有显著的自杀风险。18)单采前2周内有活动性的细菌、真菌或病毒感染,或研究者判断感染状态对参与试验有影响者。(细则详见方案)19)此前接受过除SYS6020注射液以外的任何CAR-T治疗或基因治疗:20)在筛选期前3个月接受肾脏替代治疗,或在研究期间预计需要肾脏替代治疗;
新斯的明试验:
原理:通过注射胆碱酯酶抑制剂(新斯的明),减少乙酰胆碱降解,增加突触间隙ACh浓度,从而暂时改善神经肌肉信号传递。
操作:肌注后每10分钟观察肌无力症状最明显的肌群肌力变化,持续1小时
阳性标准:相对评分改善260%
重复电刺激(RNS)
原理:对运动神经进行重复电刺激(3Hz低频),检测肌肉动作电位波幅(CMAP)递减,反映NMJ传递障碍。
操作:刺激尺神经、面神经等,记录相应肌肉(如小指展肌、眼轮匝肌)的复合肌肉动作电位(CMAP)
阳性标准:第4-5波波幅较第1波递减210%
SYS6020注射液
本品为靶向BCMA的CAR-T细胞治疗产品,其特点是由携带CAR序列的LNP-mRNA代替病毒类DNA转染T细胞,获得阳性率80%以上的anti-BCMACAR-T细胞使用LNP-mRNA瞬时转染T细胞制备CAR-T,可实现控制体内CAR-T细胞数量,避免CAR-T细胞无序扩增且mRNA顺时转染,不进行基因组整合,可能具有更好的安全性
靶点BCMA(B细胞成熟抗原)属于I型跨膜糖蛋白。主要表达于晚期B细胞和浆细胞,而在初始B细胞、造血于细胞和其他正常组织细胞中不表达。正常情况下BCMA与配体结合,激活下游NFkB,PI3K-AKT和RAS-MAPK等信号通路,诱导B细胞激活和扩增
CAR-T细胞回输后通过识别B细胞和浆细胞表面的BCMA靶点特异性杀伤B细胞和浆细胞